170952. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolilvegyületek előállítására
5 170952 6 reakcióelegy hőmérsékletét körülbelül a forrásponton tartjuk. A kiindulóanyagok önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő. így például^ egy, az V általános képletnek megfelelő epoxi-propánt úgy állítunk elő, hogy egy H-N—HR i általános képletű amint epiklórhidrinnel bázikus katalizátor, például piridin vagy káliumkarbonát jelenlétében, további oldószerben, például acetonitrilben a forrás hőmérsékletén, célszerűen védőgáz atmoszférában, például nitrogén atmoszférában reagáltatunk, és szokásos módon feldolgozzuk. Egy ilyen átalakításhoz az ugyancsak szükséges pirrol-(l)-il-fenol kündulóanyagot ismert módon, a megfelelő aminofenolból, például o- vagy p-aminofenolból 2,5-dimetoxi-tetrahidrofuránnal vagy 2,5-hexándionnal, oldószerként jégecetet használva állítjuk elő. Az új I általános képletű vegyületek előállítására szolgáló további ismert eljárás során valamely VI áltáános képletű vegyületet - ahol R2 jelentése a fenti, Xi benzilcsoportot és X2 hidrogénatomot jelent, vagy Xi és X2 együttesen metiléncsoportot jelent — hidrogenolízisnek vagy hidrogénezésnek vetünk alá. A hidrolízist a szokásos módon végezzük, például hidrolizáló anyagok, így savas anyagok, mint vizes ásványi savak, közelebbről kénsav vagy hidrogénhalogenidek, vagy egy szerves sav, például megfelelő karbonsavak, így egy a-halogénalkánkarbonsav, például trifluor- vagy klórecetsav, egy szerves szulfonsav, például benzol- vagy toluolszulfonsav, vagy savas ioncserélők, vagy bázikus anyagok, például alkálihidroxidok, így nátriumhidroxid jelenlétében végezzük. A hidrolízisnél előnyösen enyhe reakciókörülmények között dolgozunk, így a kívánt módon könnyen hidrolizálható VI általános képletű vegyületekből indulunk ki, előnyösen rövid reakcióidőt és/vagy enyhe hidrolizáló anyagot használunk. Savas körülmények között végzett hosszabb melegítés a hozamot csökkentheti. Ha Xi jelentése lehasítható benzilcsoport, ennek lehasításánál a reakciót szokásos módon hidrogenolízissel végezzük, különösen katalitikusan aktivált hidrogénnel, például a megfelelő katalizátor, így platina, palládium, vagy Raney-nikkel katalizátorral aktivált hidrogénnel. A VI általános képletű kiindulóanyagok önmagában ismert módon állíthatók elő. így például valamely^, a VI általános képletnek megfelelő 2-vagy 4-pirrolil-(l)-fenolt epiklórhidrinnal bázikus katalizátor, például piperidin vagy káliumkarbonát jelenlétében, egy további oldószerben, például acetonitrilben, a forráspont hőmérsékletén, célszerűen védőgáz atmoszférában, például nitrogén atmoszférában reagáltatunk, és a terméket szokásos módon feldolgozzuk. A kapott epoxidot ezután például N-benzil-terc-butilaminnal a megfelelő l-[o-(l-pirrolil)-fenoxi]-2-hidroxi-3-(N-benzil-terc-butilamino)-propánná alakítjuk. Az ehhez az átalakításhoz kiindulóanyagként ugyancsak szükséges pirrolil-(l)-fenolt ismert módon a megfelelő aminofenolból, például o- vagy paminofenolból, például 2,5-dimetoxi-tetrahidrofuránnal vagy 2,5-hexándionnal, oldószerként jégecetet alkalmazva állítjuk elő, mely terméket azután 5-klórmetil-3-izopropil-2-fenil-oxazolidinnel 3-izopropil-2-fenil-5-[o-(pirrol-l-il)-fenoximetil]-oxazolidinné reagáltatunk. 5 Az új vegyületek a kiindulási anyagok és munkamódszerek megválasztásától függően mint optikai antipódok vagy racemátok, vagy — ha legalább két asszimmetriás szénatomot tartalmaznak racemátkeverékek és/vagy tiszta geometriai izo-10 merek vagy ezek keverékei (izomerkeverékek) formájában lehetnek jelen. A kapott izomerkeverékek az alkotórészek fizikai-kémiai különbségei alapján ismert módon a két tiszta geometriai izomerre választhatók szét, pél-15 dául kromatográfiával megfelelő álló fázison, mint komplexképző nehézfémvegyülettel, például ezüstvegyülettel előkezelt szilikagélen vagy alumíniumoxidon, vagy pedig nehézfém addíciós vegyület, például ezüst-nitrát komplex képzésével, majd az 20 utóbbinak a tiszta izomerek addíciós vegyületeire való szétválasztásával például frakcionált kristályosítás útján, végül a tiszta izomerek felszabadításával. Racemátkeverékek a komponensek fizikai-kémiai 25 különbségei alapján ismert módon a két sztereoizomer (diasztereomer) tiszta racemátra bonthatók szét, például kromatográfia és/vagy frakcionált kristályosítás útján. A kapott racemátok ismert módszerekkel, pél-30 dául optikailag aktív oldószerből való átkristályosítással, mikroorganizmusok segítségével, vagy a racém vegyülettel sót képező optikailag aktív savval reagáltatva és az így kapott sók elválasztásával, például különböző oldhatóságuk alapján diasztereo-35 merekre bonthatók szét, melyekből az antipódok alkalmas reagens segítségével felszabadíthatók. Különösen alkalmas optikailag aktív sav például a D-és L-formájú borkősav, di-o-toluol-borkősav, almasav, mandulasav, kámforszulfonsav vagy kinasav. 40 Előnyösen a hatásosabb L-antipódot izoláljuk. Az eljárás körülményeitől és a kiindulóanyagoktól függően a végterméket szabad formában vagy savaddíciós só alakjában állítjuk elő. így például bázisos, semleges vagy vegyes sók, adott esetben 45 azok hemi-, mono-, szeszkvi- vagy polihidrátjai állíthatók elő. Az új vegyületek savaddíciós sói ismert módszerekkel a szabad vegyületté alakíthatók át, például bázisok vagy ioncserélők segítségével. Másrészt az előállított szabad bázisok 50 szerves vagy szervetlen savakkal sókat képeznek. Savaddíciós ssók előállításához különösen olyan savakat használunk, melyek gyógyászatilag elfogadható sókat alkotnak. Ilyen savak például: hidrogén-halogenidek, kénsavak, foszforsavak, salétromsav, 55 perklórsav, alifás, aliciklusos, aromás vagy heterociklusos karbon- vagy szulfonsavak, mint hangya-, ecet-, propion-, borostyánkő-, glikol-, tej-, alma-, bor-, citrom-, aszkorbin-, maiéin-, hidroxi-maleinvagy piroszőlősav, fumár-, benzoe-, antranil-, p-hidr-60 oxi-benzoe- vagy szalicilsav, embonsav (4,4'-metilén-bisz[(-3-hidroxi-2-naftoesav)], metánszulfon-, etánszulfon-, ciklohexánszulfonsav, hidroxi-etánszulfon-, etilénszulfonsav, halogén-benzolszulfon-, toluolszulfon-, naftalinszulfonsav vagy szulfanilsav, metionin, 65 triptofán, lizin vagy arginin. 3
