170929. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2béta-hidroxi-3-alfa-amino- szteroidok, valamint származékaik előállítására
3 170929 4 d) valamely III általános képletű vegyületet, ahol Y és R, és X jelentése a fenti, egy fémkatalizátor jelenlétében hidrogénnel redukálunk, majd egy kapott, a 17 helyzetben oxigénatomot tartalmazó I általános képletű vegyületet, ahol Rj 5 és X jelentése a fenti, kívánt esetben nátriumbórhidriddel redukálunk és ugyancsak kívánt esetben, valamely, a 2-helyzetben hidroxil-csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületet, ahol X és Y jelentése a fenti, ecetsavanhidriddel sav jelenlétében 10 O-acetilezünk, illetve bázis jelenlétében 0,N-diacetilezünk és/vagy valamely, a 3-helyzetben levő amino-csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületet, ahol X, Y és R, jelentése a fenti, ecetsavanhidriddel N-acetilezünk, végül kívánt eset- 15 ben, valamely I általános képletű vegyületet önmagában ismert módon savaddíciós sóvá alakítunk át. Az eljárásváltozatokat az A reakcióvázlat szemlélteti. 20 Az a) eljárásváltozatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 1-60 percig végezzük. Oldószerként semleges oldószert, mint dioxánt használunk. A kiindulási anyagként alkalmazott 2j3-hidroxi-3a-halogén-szteroidokat oly módon alítjuk elő, hogy egy 25 A2 -androsztánt, vagy -pregnant egy hipohalogénes savval, vagy egy azt szolgáltató szerrel, például N-bróm-acetamiddal vagy N-klór-szukcinimiddel, és ezt követően vizes perklórsavval reagáltatunk. A találmány szerinti b) eljárásváltozat szerint 30 egy II általános képletű 2/3-hidroxi-androsztán- vagy -pregnán-szteroidból lúggal nyert 2/3, 3/3-epoxi-származékot ammóniával kezelünk, majd a kapott 2/3-hidroxi-3a-amino-vegyületet önmagában ismert módon 2/3-acetiloxi vagy 2/3-acetiloxi-N-acetil-szár- 35 mazékká alakítjuk, és/vagy a kapott vegyületek savaddíciós sóját állítjuk elő. Az aminálási reakciót oly módon végezzük, hogy a reakciókomponenseket 60-250 C° hőmérsékleten megfelelő oldószerben, mint alkoholban, 40 például etanolban, vagy egy éterben — így glikol-monoalkiléterben — reagáltatjuk. A reakciót célszerűen nyomás alatt végezzük. Előnyös, ha a reakciót víz jelenlétében végezzük. A 3a-primer-amino-szteroidok találmány szerinti 45 előállításának harmadik, c) megoldása szerint az említett androsztán- vagy pregnán-szteroidok 2/3, 3/3-epoxi-származékát benzilaminnal reagáltatjuk, majd az így kapott 2/3-hidroxi-3|3-benzilamino-szteroidot hidrogenolízisnek vetjük alá, a hidrogéné- 5 ° zéshez megfelelő katalizátort, mint például palládiumos szenet alkalmazva. A 2|3-hidroxi-3a-benzilamino-szteroidot a hidrogenolízis előtt is acetilezhetjük a 2-helyzetben. Egy negyedik, d) megoldás szerint egy androsz- 55 tán- vagy pregnán-sorbeli 2/3-hidroxi-3a-azido-szteroidot redukció útján 2j3-hid«>xi-3a-amino-szteroiddá alakítunk. A hidrogénezést ^mkatalizátor jelenlétében végezzük. A 2ß-hidroxi-3a-azido-szteroidot a redukció előtt acetilezhetjük, így a kapott 60 2/?-acetiloxi-3a-azido-szteroidot redukálva 2/3-acetiloxi-3a-amino-szteroidot állíthatunk elő. A 3a-amino-vegyületek savaddíciós sóvá való átalakításához valamely szerves savat, mint citromsavat, piroszőlősavat, borostyánkősavat, fumársavat 65 vagy egy szervetlen savat, mint sósavat, hidrogénbromidot, foszforsavat alkalmazunk. A 2j3-hidroxi-3a-amino-szteroidokat N-mono-acetil-származékká alakíthatjuk át, valamely aktív ecetsavszármazékkal, előnyösen savanhidriddel, oldószer, például metilénklorid jelenlétében. A kapott 2j3-hidroxi-3a-acetilamino-szteroidot 2/3-acetiloxi-3a-acetilamino-származékká alakíthatjuk át valamely aktív ecetsavszármazék, előnyösen savanhidrid alkalmazásával piridines közegben. A diacetilezést egy lépésben is végrehajthatjuk ecetsavanhidriddel piridin jelenlétében. A 2/3-hidroxi-csoportot savas katalizátor, például perklórsav vagy p-toluolszulfonsav jelenlétében acetilezhetjük szelektíven ecetsavanhidriddel. Az esetlegesen jelenlevő 17-oxo-csoportot nátriumbórhidriddel 17ö-hidroxi-csoporttá redukálhatjuk. A kiindulási vegyületként alkalmazott II általános képletű vegyületek előállítását a J. CHem. Soc. 1968-as kötetének 1134. oldalán írják le. A III általános képletű vegyületek előállítását a 3 511859 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás ismertei. A találmány szerinti új vegyületeket gyógyászati készítmények formájában alkalmazhatjuk. A készítmények előállításához megfelelő hordozó vagy segédanyagokat használunk fel. Állatkísérletek eredményei alapján a hatásos orális dózis 1-50 mg/kg testsúly és a hatásos intravénás dózis 0,2—15 mg/kg testsúly érték között van. A találmány szerinti vegyületek farmakológiai hatását az analóg hatású 3a-terc-aminok hatásával hasonlítottuk össze. A vegyületek hatásának vizsgálatához az akonitin-antagonizmus-vizsgálatot végeztük el. Akonitint patkányoknak infúzió formájában adva ventrikuláris arritmiát idézhetünk elő. Az ily módon létrehozott arritmiát az antiarritmiás szerek segítségével megszüntethetjük. Az antiarritmiás vegyületek hatását az arritmia fenntartásához szükséges akonitin mennyiségének növekedésével jellemezhetjük. Akonitin-vizsgálatok eredménye Orális dózis mg/kg-ban Az arritmia fenntartásához szükséges akonitin-felesleg %-ban Orális dózis mg/kg-ban találmány szerinti vegyület esetében ismert vegyület esetében 3 + 22 10 + 45 20 + 80 30 + 84 + 61 50 + 90 100 200 + 144 + 158 + 2 (toxikus) 2
