170924. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás (+)-1-(p-metoxi-benzil)-oktahidro-izokinolin racemizációjára

3 170924 4 A IV képletű termék szén-nitrogén kettőskötésének redukciójára használható, katalitikusan aktivált hidrogén is. Ebben az esetben természetesen ügyelni kell arra, hogy drasztikus körülmények, pl. nagyobb nyomás ne alakuljon ki, amelynek során a szén-szén kettőskötés is redukálódhatna. A racemizált I képletű vegyület önmagában ismert módon ismét rezolválásnak vethető alá. Az eljárás részleteit az alábbi példákban ismertetjük. 1. példa A (+)- l-(p-metoxi-benzil)-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahidro-izokinolinból 1,105 g-ot (0,0043 mól) 20 ml metilalkoholban oldunk. Keverés és jeges hűtés közben, 0C°-on hozzácsepegtetünk 4,0 ml 1,5 mólos (0,006 mól) nátriumhipoklorit oldatot kb. 10—15 perc alatt. A metilalkoholt ezután vákuumban ledesztilláljuk. A lombikban visszamaradt tapadós, olajos anyagot 20 ml metilénkloridban feloldjuk és szobahőmérsékleten 8,0 ml 20%-os vizes nátriumhidroxid oldattal erősen kevertetjük 15 órán át. A metilénkloridos oldatot a vizes résztől elválasztjuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk, majd a metilénkloridot vákuumban szobahőmérsékleten ledesztilláljuk. A maradék olajat (0,9 g) 10 ml metilalkoholban feloldjuk és keverés és jeges hűtés közben 0,2 g (0,0046 mól) 85%-os nátriumbórhidridet adagolunk hozzá. Ezután 3—4 órát szobahőmérsékleten kevertetjük, végül 2,0 ml jégecettel jeges hűtés közben az oldat pH értékét 5-re állítjuk és a metilalkoholt vákuumban ledesztilláljuk. A maradék olajos anyagot 100 ml vízzel elkeverjük, majd 2 x 10 ml benzollal extraháljuk. A benzolos oldatot magnéziumszulfáttal szárítjuk és a benzolt vákuumban ledesztilláljuk. A maradék 0.65-0,7 g olajos anyagot hidrogénbromid só formájában tisztítva 0,80-0,85 g (55,0-59%-) l-(p-metoxi-benzil)-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahidro- izokinolin-hidrogénbromid sót nyerünk, amely 198—200 C°-on olvad és optikailag inaktív. 2. példa A (+)-l-(p-metoxi-benzil)-l ,2,3,4,5,6,7,8-oktahidro-izokinolinból 1,105 g-ot (0,0043 mól) 20 ml metilalkoholban oldunk. Keverés és jeges hűtés közben, 0C°-on hozzácsepegtetünk 4,0 ml 1,5 mólos (0,006 mól) nátriumhipoklorit-oldatot, kb. 10-15 perc alatt. A metilalkoholt ezután vákuumban ledesztilláljuk. A lombikban visszamaradt tapadós, olajos anyagot 20 ml metilénkloridban feloldjuk és szobahőmérsékleten 8,0 ml 20%-os vizes nátriumhidroxid oldattal erősen kevertetjük 15 órán át. A metilénkloridos oldatot a vizes résztől elválasztjuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk, majd a metilénkloridot vákuumban szobahőmérsékleten ledesztilláljuk. A maradék olajat (0,9 g) 20 ml metilalkoholban feloldjuk és szobahőmérsékleten atmoszféranyomáson 0,2 g Raney-nikkel katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Egy mólnyi mennyiségű hidrogén felvétele után (ez 2 óra alatt megtörténik), a hidrogén-felvétel megszűnik, a metilalkoholos oldatot a katalizátorról leszűrjük. A me-5 tilalkoholos oldatot ezután vákuumban lepároljuk, és a maradékot hidrogénbromid sóvá alakítjuk. 0,85-0,9 g (62-65%) l-(p-metoxi-benzil)-l,2,3,4, 5,6,7,8-oktahidroizokinolin-hidrogénbromid sót nyerünk, amely 198-200 C°-on olvad és optikailag in-10 aktív. 3. példa 15 A (+)-l-(p-metoxi-benzil)-1,2,3,4,5,6,7,8-oktahidroizokinolinból 1,105 g-ot (0,0043 mól) 20 ml metilalkoholban oldunk. Keverés és jeges hűtés közben, 0 C°-on hozzácsepegtetünk 0,48 g (0,0044 mól) tercier-butil-hipokloritot kb. 10-15 20 perc alatt. A metilalkoholt ezután vákuumban ledesztilláljuk. A lombikban visszamaradt tapadós, olajos anyagot 20 ml metilénkloridban feloldjuk és szobahőmérsékleten 8,0 ml 20%-os vizes nátriumhidroxid oldattal erősen keverjük 15 órán át. A 25 metilénkloridos oldatot a vizes résztől elválasztjuk, majd a metilénkloridot vákuumban szobahőmérsékleten ledesztilláljuk. A maradék olajat (0,89 g) 20 ml metilalkoholban oldjuk és szobahőmérsékleten atmoszféranyomáson 0,1 g csontszénre le-30 csapott palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Egy mólnyi mennyiségű hidrogén felvétele után (ez 2 óra alatt megtörténik), a metílalkoholos oldatot a katalizátorról leszűrjük, a metilalkoholt vákuumban ledesztilláljuk és a mara-35 dékot hidrogénbromid só formájában tisztítjuk, 0,75 g (52%) l-(p-metoxi-benzil)-l,2,3,4,5,6,7,8-oktahidro-izokinolin-hidrogénbromid sót kapunk, amely 198-200 C°-on olvad és optikailag inaktív. 4. példa ( + )-Hp-metoxifenil)-l,2,3,4,5,6,7,8-oktahidroizokinolinból 1,105 g-ot (0,0043 mól) 20 ml metilalko-45 hóiban oldunk. Keverés és jeges hűtés közben, 0 C°-on hozzácsepegtetünk 5,0 ml 1,5 mólos (0,0075 mól) nátriumhipoklorit oldatot 20-25 perc alatt. Az opálos oldatot ezután szobahőmérsékleten kevertetjük 20 órát. A metilalkoholt vákuumban 50 eltávolítjuk és a maradék vizes oldatot 2 x 10 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített metilénkloridos oldatot magnéziumszulfáttal szárítjuk, és a metilénkloridot vákuumban szobahőmérsékleten ledesztilláljuk. A maradék olajat (0,85 g) 10 ml me-55 tilalkoholban feloldjuk és keverés és jeges hűtés közben 0.2 g (0,0046 mól) 85%-os nátriumbórhidridet adagolunk hozzá. Ezután 5 órát szobahőmérsékleten kevertetjük, végül jeges hűtés közben 2,0 ml jégecettel az oldat pH értékét 5-re 60 állítjuk és a metilalkoholt vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot hidrogénbromid só formájában tisztítjuk. 0,76 g (52%) l-(p-metoxi-benzil)-l,2,3, 4,5,6,7,8-oktahidro-izokinolin-hidrogénbromid sót nyerünk, amely 197-198 C°-on olvad és optikailag 65 inaktív. 2