170910. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkil-7-dezoxi-7(S) -aciloxitioalkil-alfa-tio-linkozamidinek előállítására
13 170910 14 juk, vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, és az oldószert forgó bepárlón 40 C /7 Hgmm-en lepároljuk. A kapott szilárd anyagot 1 :1 : 1,5:0,5 térfogatarányú etanol-viz-etilacetát-ciklohexán eleggyel ellenáramú megosztásnak vetjük alá. 1,02 g (16,2%) metil-N-acetil-,2,3,4-tri-0-acetil-7-dezoxi-7-(S)-(2,3-dihidroxi-propiltio)-a-tio-linkozaminidet kapunk, K-érték: 0,91. A termék etilacetátos átkristályosítás után 255-257 C°-on olvadó színtelen, lemezes kristályokat képez, (a)^s = + 164° • (c= 0,67, kloroformban). 900 mg így kapott acilezett vegyülethez 100 ml hidrazinhidrátot adunk, és az elegyet 160-C°-os olajfürdőn 22 órán át enyhe visszafolyatás közben forraljuk. Eközben az elegyet keverjük. A színtelen oldatot olajfürdőn, 110 C°/7 Hgmm-enbepároljuk. 600 mg (körülbelül 100%) metil-7-dezoxi-7(S)-(3,3-dihidroxi-propiltio)-a-tio-linkozaminidet kapunk, op.: 158-159 C°. A kii'qdulási anyagként felhasznált metil-N-acetil-2,3,4-tri-0-acetil-6(R)-7 (R) -aziridino-6-dezamino-7-dezoxi-a-tio-linkozaminidre vonatkoztatott összhozam körülbelül 16,6%. 10. példa Metil-N-(l-metil-transz-4-propil-L-prolil)-6(R),7(R)-aziridino-6-dezamino-7-dezoxi-a-tio-linkozaminid 11. példa Metil-N-( 1 -metil-transz-4-propil-L-prolil)-7-dezoxi-7(S)-(2;acetoximetoxi-etiltió)-5 -a-tio-linkozaminid A 10. példában kapott, szirupszerű maradékból nem különítjük el-a metil-N-(l-metil-transz-4-propil-10 -L-prolil)-6(R^7(R)-aziridino-6-dezamino-7-dezoxi-atio linkozaminidet, hanem a sziruphoz közvetlenül 65 g (34 mólekvivalens) 1,3-oxatiolánt adunk, és" az elegyet oldat képződéséig 100 C°-os olajfürdőn melegítjük. Az oldathoz ezután 8,9 g (8,5 ml, 7 mól-15 ekvivalens) jégecetet adunk, és az elegyet • 18 órán át melegítjük. Az illékony anyagokat 100 C°-os olajfürdőn, csökkentett nyomáson lepároljuk. 'Szirupszerű maradékot kapunk, amely vékony rétegkro• matográfiás elemzés alapján (adszorbens: szilikagél, 20 eluálószer: 1 :7 térfogatarányú metanol-klofoform , elegy) 0,49 Rf-értékű metil-N-(l-metil-transz-4-propil-L-prolil)-7-dezoxi-7(S)-(2-acetoximetoxi-etiltio)--o:-. -tio-linkozaminidet tartalmaz. Ezt a terméket kívánt esetben ismert módszerekkel, például kroma-25 tográfiás úton vagy ellenáramú megosztással elválaszthatjuk a szirupszerű maradéktól 30 4,41 g (1 mólekvivalens) l-metil-transz-4-"propil-L-prolin-hidrokloridot keverés közben, szobahőmérsékleten 100 ml acetonitrilben szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz 4,3 g (5,9 ml, 2 mólekvivalens) trietilamint adunk. A kapott oldatot jeges metanol- 35 ban -5 C°-ra hűtjük, eközben az elegyből csapadék formájában trietil-ammóniumklond válik ki. Az elegyhez 2.9 g (2,78 ml, 1 mólekvivalens) klórhangyasav-izobutilésztert adunk, ügyelve arra, hogy a reakcióelegy hőmérséklete -5 C° és 0 C° közötti 40 érték maradjon. A kapott elegyet 5 percig -5 C°-on keverjük. Ezután az elegyhez 5,0 g (1 , mólekvivalens) meti1-6(R),7(R)-aziridino-6-dezamino-7-dezoxi-a-tio-linkozaminid 120 ml izopropanollal készített szuszpenzióját adjuk, és a reakcióelegyet 45 keverés közben szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. 2 óra elteltével a reakcióelegy vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint kiindulási anyagot (Rf = 0.09) már nem tartalmaz, a vékonyrétegkromatogramban Rf = 0,31 értéknél új folt jelenik 50 meg. Az illékony komponenseket forgó bepárlón, 40 C°/7 Hgmm-en lepároljuk. Metil-N-(l-metil-transz-4-propil-L-prolil)-6(R),7(R)-aziridino-6-dezamino-7-dezoxi-a-tiolinkozaminidet tartalmazó, szirupszerű maradékot kapunk. 55 Kívánt esetben ezt a maradékot a következőképpen tisztíthatjuk: a maradékot metilénkloridban oldjuk, a kapott oldatot vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal enyhén (előnyösen pH ~ 8,3 értékig) meglúgosítjuk, az elegyet összerázzuk, és a 60 szerves fázist elválasztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Tisztított m e t i 1 -N-1 (1 -metil-transz-4-propil-L-prolil)-6(R),7(R)- azi r id i no-6-dezamino-7-dezoxi-a-tio-linkozaminidet kapunk. 65 12. példa E példában az (I) általános képletű vegyületek antibakteriális hatású anyagokhoz vezető, hidrolitikus átalakítását ismertetjük. Ali. példa szerint kapott szirupszerű maradékból nem különítjük el a metil-N-(l-metil-transz-4--propil-L-prolil)-7-dezqxi-7(S)-(2-acetoximetoxi-etiltio)-a-tio-linkozaminidet, hanem a szirupszerű maradékot 50 ml metanolban oldjuk, az oldatot In vizes nátriumhídroxid-oldattal pH~10 értékre lúgosítjuk, és az elegyet, 1,5 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A metanolt forgó bepárlón-, 40 C°/7 Hgmm-en lepároljuk, és a vizes maradékot kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert forgó bepárlón, 40 C°/7 Hgmm-en lepároljuk. 7,69 g színtelen szirupot kapunk, amelyet 1 200 g szilikagéllel töltött, 5,8x91 cm méretű oszlopon kromatografálunk. Az eluciót 1:12 térfogatarányú metanol-metilénklorid eleggyel kezdjük, és az eluátumot 50 ml-es frakciókba gyűjtjük. A 114-214. frakciókat egyesítjük, és az oldószert lepároljuk. Szirupszerű maradékként 7-dezoxi-7(S)-(2-hidroxi-etiltio)-linkomicint kapunk, amely értékes antibakteriális hatással rendelkezik (lásd a 10 407 sz. iráni szabadalmi leírást). Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az (I) általános képletű alkil-7-dezoxi-7(S)-aciloxitioalkil-a-tio-linkozaminidek előállítására — ahol. • Ac jelentése 1-4 szénatomos acil-csoport vagy (a) általános képletű csoport, amelyben 7
