170910. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkil-7-dezoxi-7(S) -aciloxitioalkil-alfa-tio-linkozamidinek előállítására

170910 A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű alkil-7 -dezoxi-7(S)-aciloxitioaikil-a-tio-linkozaminidek előállítására — ahol Ac jelentése 1-4 szénatomos acil-csoport vagy (a) általános képletű csoport, amelyben Z jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-csoport, vagy hidrogenolízissel lehasítható védőcsoport, előnyösen karbobenzoxi-csoport, és Rs

jelentése 1-4 szénatomos alkü-csoport, Y jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos acil-csoport, R4

jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport, A jelentése hidrogénatom vagy hidroxil-csoport, 13 jelentése hidrogénatom vagy hidroxi-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, n értéke 0, ha B hidroxialkil-csoportot jelent, és n értéke 0 vagy 1, ha B hidrogénatomot jelent. X jelentése oxigénatom vagy kénatom, azzal a feltétellel, hogy ha Ac .1-4 szénatomos acil-csoportot jelent, X csak oxigénatom lehet, és D jelentése 1-4 szénatomos acil-csoport. Az (I) általános képletű új vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy at

) valamely (IV) általános képletű alkil-6,7--aziridino-6-dezamino-7-dezoxi-a-tio-linkozaminidet ahol Y és R4 jelentése a fenti valamely (V) általános képletű vegyes anhidriddel — ahol Ac jelentésé az a) pontban megadott és b értéke 1 és 3 közötti egész szám — acilezünk, és a kapott alkií-N acil-6,7-azíridino-6-dezamino-7-dezoxi-o:-tiolinkozaminidet vízmentes rövidszénláncú szénhidrogén-karbonsavval és valamely (III) általános képletű kénvegyülettel _ ahol A, B, X és n jelentése a fenti reagáltatjuk, vagy a2

) valamely (II) általános képletű alkil-N-acil-6,7 aziridino-6-dezamino-7-dezQxi-a-tio-linközaminidet ahol Ac 1-4 szénatomos acil-csoportot vagy (a) általános képletű csoportot jelent, amelyben Z 1 4 szenatomos alkil-csoportot vagy hidrogenolízissel lehasítható védőcsoportot jelent, Y és R4 jelentése pedig a fenti — vízmentes rövidszénláncú szénhidrogén-karbonsavval és valamely (III). általános képletű kénvegyülettel - ahd Y, B, X és n jelentése a fenti reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyület Z védőcsoportját hidrogenolízissel lehasítjuk. Az (a) általános képletű csoportban a hullámos vonal azt jelenti, hogy az R5

csoport cisz-helyzetben (a gyűrű síkja alatt) vagy transz-helyzetben (a gyűrű síkja fölött) kapcsolódhat a nitrogéntartalmú gyűrű 5-ös helyzetéhez. A (II), illetve (IV) általános képletű kiindulási anyagok esetén a hullámos vonal azt jelenti, hogy e vegyületek 6(R), 7(R) és 6(R), 7(S) epimer formában egyaránt létezhetnek. A Z csoport definíciójában szereplő „hidrogenolízissel lehasítható védőcsoport" megjelölésen az acilezés szempontjából közömbös, hidrogenolízissel azonban könnyen eltávolítható csoportokat értünk. E csoportok a szakirodalomból jól ismertek, közülük példaként a trifenilmetil-, difenil-(p-metoxi-fenil)-metil-, bisz-(p-metoxi-fenil)-fenil-metil-, benzil-és p-nitro-benzil-csoportot, valamint a szénhidrogénoxi-karbonil-csoportokat említjük meg. Az utóbbi csoportba tartozik többek között a terc-butoxi-karbonil-csoport, a (b) általános képletű benziloxi-5 karbonil-csoportok - ahol W hidrogénatomot, nitro-csoportot, metoxi-csoportot, klóratomot vagy brómatomot jelent -, valamint a (c) általános képletű feniloxikarbonil-csoportok - ahol W, hidrogénatomot, allil-csoportot vagy 1-4 szénatomos 10 alkil-csoportot jelent. A (b) és (c) általános képletű csoportok közül példaként a következőket soroljuk fel: karbobenzoxil-, p-nitro-karbobenzoxi-, p-bróm-karbobenzoxi-, p-klór-karbobenzoxi-, feniloxikarbonil-, p-toliloxikarbonil-, p-etil-feniloxikarbonil- és 15 p-allil-feniloxikarbonil-csoport. Szakember számára nyilvánvaló, hogy azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek oldalláncában A és/vagy B hidrogénatomtól eltérő csoportot jelent, D- és L-izomerek formájában létezhet-20 nek. A találmány oltalmi köre a tiszta optikai izomerek és a racém elegyek előállítására egyaránt kiterjed. A találmány szerinti a) eljárásváltozatot az (A) reakcióvázlaton mutatjuk be. Az eljárás során a 25 (II), (III) és (VI) általános képletű reagenst ismert, módon, szokásos berendezésben összekeverjük egymással. A reakció széles hőmérséklet-tartományban - így például 25— !80C°-on —megfelelően végbemegy, a vegyületeket azonban előnyösen kö-30 rülbelül 60—150C°-on, célszerűen körülbelül 80—100C°-on reagáltatjuk egymással. A reagensek aránya a reakció menete szempontjából nem döntő jelentőségű, azonban befolyásolja az (I) általános képletű végtermékek hozamát. A reagenseket sztöc-35 hiometrikus - azaz lényegében ekvimoláris — arányban is alkalmazhatjuk, optimális hozamot azonban úgy biztosíthatunk, ha a (VI) általános képletű savat fölöslegben, azaz legalább 2 mólekvivalens, célszerűen 2-8 mólekvivaíens mennyiségben adjuk 40 r

az elegyhez. A (III) általános képletű gyűrűs kénvegyületet előnyösen fölöslegben, így például mól•nyi fölöslegben, előnyösen legalább 2 móios fölöslegben, célszerűen körülbelül 2—60 mólos fölöslegben adjuk a réakcióelegyhez.. 45 A reakciót előnyösen közömbös szerves oldószerben hajtjuk végre. Oldószerként olyan anyagokat alkalmazhatunk amelyek a (II) általános képletű vegyületeket legalább részlegesen szolubilizálják. a' reagensekkél azonban nem lépnek reakcióba, és 50 nem fejtenek ki kedvezőtlen hatást a reakció menetére. Közömbös oldószerként például dioxánt, széntetrakloridot, kloroformot, metilénklorídot. benzolt, toluolt, n-hexánt és hasonló szerves oldószereket alkalmazhatunk. Az oldószer szerepét a 55 (III) általános képletű gyűrűs kénvegyület fölöslege is betöltheti, feltéve, hogy a kénvegyület a reakció hőmérsékletén megfelelő mértékben szolubilizálja a (II) általános képletű aziridin-vegyületet. A reakció - a (II), (III) és (VI) általános kép-60 létű vegyületekben szereplő Ac, A, B, D, X és Y szubsztituensek jellegétől függően - körülbelül 0,25 - 24 óra alatt ér véget. A reakció végpontját ismert analitikai módszerekkel, például gőzfázisú kromatográfiával vagy vékony rétegkromatográfiás 65 úton határozhatjuk meg. A reakció végpontját az 2