170897. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(n-acilamino-alfa-aril-acetamido-3-cefém-4-karbonsav származékok előállítására
11 170897 12 Példa- HO-A- R- Het Op. (C°) szám 45. (1) (27) (45) 235-244 46. (1) (27) (46) 223-232 47. (!) (28) (45) 233-241 48. (3) (27). (45) 242-246 49. (2) (27) (45) 223-230 50. példa 7-[D-a-(4-hidroxi-1,5-naftiridin-3-karboxamido)a-p-aminofenil-acetamido]cefalosporánsav (XVI) képletű vegyület 20 4,20 g 7-(D-a-p-aminofenilacetamido)-eefalosporánsav, 2,02 g trietilamin és 50 ml dimetilformamid elegyéhez hozzáadunk 2,87 g 4-hidroxi-l,5- 25 - n aft i r id in - 3-karbonsav-N-hidroxiszukcinimidésztert és az elegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Az oldhatatlan anyagot szűréssel elkülönítjük és a szűrlethez hozzáadunk 100 ml diklórmetánt és 300 ml dietilétert. A kivált kristályokat 30 szűréssel összegyűjtjük, dietiléterrel mossuk és csökkentett nyomáson foszforpentoxid felett szárítjuk. Ily módon 4,7 g címszerinti vegyület-trietilaminsót kapunk. 35 A vegyületet dimetilformamidban oldjuk és a keletkező oldathoz 1,1-szeres moláris mennyiségben hozzáadunk nátrium-2-etil-hexanoátot a címszerinti vegyületre számítva. Ezután még acetont adunk az oldathoz és a címszerinti vegyületet kristályos nát- 40 riumsó dákjában elkülönítjük. Op.: 250-262 C . 51. példa 45 7-[D-a-(4-hidroxipiridin-3-karbonamido)-a-m-aminofenilacetamidoj-cefalosporánsav (XVII) képletű vegyület 4,20 g 7-[D-a-n-aminofenilacetamido]-cefalosporánsav, 2,02 g trietilamin és 50 ml dimetilformamid elegyéhez hozzáadunk 2,36 g 4-hidroxipiridin-3-karbonsav-N-hidroxiszukcinimidésztert és az elegyet 55 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 1,66 g nátrium-2-etilhexanoátot adunk az elegyhez, majd 10 perc múlva 100 ml diklórmetánt és 200 ml dietilétert adunk hozzá a kristályos 60 termék kiválásának elősegítésére. A kristályokat szűréssel elkülönítjük, dietiléterrel mossuk és csökkentett nyomáson száraz foszforpentoxid felett szárítjuk. Ily módon 4,5 g címszerinti vegyület-nátriumsót kapunk. Op.: 220-229 C°. 65 52. példa 7-[D-a-(4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karbonamido> -a-p-aminofenilacetamido]-3-(2-metil-1,3,4--tiadiazol-5-ii)tiometil-3-cefem-4-karbonsav (XVIII) képletű vegyület A címszerinti vegyületet az 1. példában leírt módon állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 7-(D-a-p-aminofenilacetamido)-3-(2-metil-l,3,4-tiadiazol-5--ü)tiometil-3-cefem-4-karbonsavat alkalmazunk 7-(D-a-p-aminofenilacetamido)cef*alosporánsav helyett. Op.: 249-260 C°. Hasonló módon állítjuk elő, ahogy az 50—52. példákban leírtuk, a (XIX) általános képletnek megfelelő vegyületeket is. A helyettesítőket az alábbiakban adjuk meg. Példa- HO-A-szám -R X M Op. (C°) 53. (6) (29) -OCOCH3 Na 250-260 54. (6) (29) (47) Na 260-267 55. (6) (29) (48) Na 261-268 56. (1) (30) (49) Na 240-245 57. (1) (29) (50) Na 243-250 58. (3) (30) -OCOCH3 Na 248-255 59. (3) (29) (51) Na 245-253 60. (3) (29) (50) Na 243-256 61. (3) (30) (49) Na 240-252 62. (7) (29) -OCOCH3 Na 233-240 63. (7) (29) (53) Na 237-245 64. példa 7-[D-a-(4-hidroxi-1,5-naftiridin-3-karbonamido)-a-m-aminofenilacetamido ]-3-( 1,3,4--tiadiazol-5-il)tiometil-3-cefem-4-karbonsav (XX) képletű vegyület 1,18 g 7-[D-a-(4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karbonamido-a-m-aminofenilacetamido] cefalosporánsav, 0,368 g nátriumhidrogénkarbonát, 0,32 g 2-merkapto-l,3,4-tiadiazol és 25 ml foszfát-puffer (0,1 n KH2 P0 4 - 0,1 n NaHP0 4 2 : 1 tf-arány, pH = 6,3) elegyét 5,5 óra hosszat 60C°-on keverjük. Ezután 20 ml etanolt adunk az elegyhez és hőmérsékletét 0 C° és 5 C° között tartjuk éjszakán át. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, etanollal mossuk és csökkentett nyomáson szilikagél felett szárítjuk. Ily módon 1,05 g mennyiségben a címszerinti vegyület nátriumsóját kapjuk. Op.: 250-262 C°.
