170897. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(n-acilamino-alfa-aril-acetamido-3-cefém-4-karbonsav származékok előállítására

7 170897 8 több dózisban, előnyösen több dózisban, adhatók be. Ezek az adagok felnőttre (körülbelül 60 kg testsúly) vonatkoznak. A következő példák a találmány bemutatására szolgálnak és nem korlátozó jellegűek. A részeket, százalékokat, arányokat és hasonlókat súlyrészekben, súlyszázalékokban és súlyarányokban adjuk meg. A példákban egyes helyeken használt cefalosporánsav elnevezés a megfelelő cefem-karbonsav-származékokra vonatkozik. 1. példa 7-[D-a-(4-hidroxipiridin-3-karboxamido)-a-p-ureidofenilacetamidoj-cefalosporánsav (VIII) képletű vegyület 4,63 g 7-(D-ű-amino-p-ureidofenilacetamido)-cefalosporánsav és 2,02 g trietilamin 80 ml dimetilformamiddal készített oldatához keverés közben hozzáadunk 2,36 g 4-hidroxipiridin-3-karbonsav-N-hidroxiszukcinimidésztert. Az elegyet 3 óra hosszat szobahőmérsékleten reagálni hagyjuk, utána 1,66 g nátrium-2-etilhexanoátot adunk hozzá, majd 10 percig keverjük és utána 200 ml diklórmetánt, valamint 100 ml dietilétert adunk hozzá kristályos termék kialakulása végett. A kristályokat szűréssel elkülönítjük és dietiléterrel mossuk. A kapott terméket vízben oldjuk és az oldat pH-ját jéggel való hűtés közben 3 n vizes sósav-oldattal 2 értékre állítjuk. A kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk, vízzel mossuk és foszforpentoxid felett csökkentett nyomáson szárítjuk. Ily módon 2,6 g címszerinti vegyületet kapunk. Az így kapott szabad savat dimetilformamidban oldjuk és mólegyenértéknyi mennyiségben nátrium-2-etilhexanoátot, majd dietilétert adunk az oldathoz kristályos termék kiválása érdekében. Ily módon a címszerinti vegyület nátriumsóját kapjuk. Op.: 200-206 C°. Hasonló módon állítjuk elő, mint az 1. példában, a (IX) általános képletű vegyületeket is. A helyettesítőket az alábbiakban tüntetjük fel. Példa- HO-A- R M Op. (C°) szám 2. (1) (27) Na 198-205 3. (2) (28) Na 189-195 4. (3) (28) Na 223-229 5. (4) (28) Na 230-237 .6. (5) (28) Na 235-242 7. (6) (28) Na 263-271 8. (7) (28) Na 230-237 9. (8) (28) Na 228-235 10. példa 7-[D-a-(4-hidroxi-1,5-naftiridin-3-karboxamido)-a-(p-ureido)-acetamido]cefalosporánsay 5 4,63 g 7-(D-a-amino-p-ureidofenilacetamido)-cefalosporánsav és 2,02 g trietilamin 100 ml diklórmetánnal készített oldatát jéggel hűtjük és keverés közben hozzáadunk 2,45 g 4-hidroxi-l,5-naftiridin-10 3-karbonsavklorid-hidrokloridot. Az elegyet 20 percig keverjük, majd hozzáadunk 1,01 g trietilamint és 30 ml dimetilformamidot. Ezt követően a reakcióelegyet 15 óra hosszat reagálni hagyjuk ugyanezen a hőmérsékleten és közben keverjük. Az 15 oldhatatlan anyagot szűréssel leválasztjuk és a szűrletet háromszor 30 ml vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk. A vizes kivonatot keverés közben 2-es pH-ra savanyítjuk 3 n vizes sósav-oldattal. A kivált kristályokat szűréssel elkülö-20 nítjük, vízzel mossuk és száraz foszforpentoxid felett csökkentett nyomáson szárítjuk, ily módon 2,4 g címszerinti vegyületet kapunk. (Op.: 263-271 C°). A terméket ezután hagyományos módon a megfelelő nátriumsóvá alakítjuk. 11. példa 7-[D-a-(4-hidroxicinnolin-3-karboxamido)-d-30 -(p-ureidofenilacetamido)]cefalosporánsav (X) képletű vegyület 60 ml száraz dimetilformamidban keverés közben szobahőmérsékleten (körülbelül 20-30 C°-on) 35 feloldunk 1,90 g 4-hidroxicinnolin-3-karbonsavat. A keletkező oldathoz hozzáadunk 1,78 g karbonildiimidazolt és az egészet 30 percig keverjük. Ezután 4,63 g 7-(D-a-amino-p-ureidofenilacetamido)cefalosporánsavat és 2,0 g trietilamint adunk az 40 elegyhez és az egészet 3 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. A reakció-oldathoz hozzáadunk 3,64 g 50%-os n-butanolos nátrium-2-etilhexanoátot és az elegyet 10 percig keverjük, majd acetonba öntjük és a kivált kristályokat szűréssel elkülönít-45 jük. A kristályokat vízben oldjuk és a keletkező oldatot jéggel hűtjük, majd az oldat pH-ját 2 n vizes sósav-oldattal 2-re állítjuk. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és foszforpentoxid felett csökkentett nyomáson szárítjuk. 50 Hy módon 3,0 g címszerinti vegyületet kapunk. (Op.: 228—235 C°)..Ezt a vegyületet hagyományos módon nátriumsóvá alakítjuk. 55 12. példa 7-[D-a-hidroxi piridin-3-karboxamido)-a(p-ureidofenil)-acetamido]-3-(2-metil-1,3,4--tiadiazol-5-il)-tiometil-3-cefem-4-karbonsav 60 (XI) képletű vegyület 5,35 g 7-(D-a-amino-p-ureidofenilacetamido)-3-(2--metil-l,3,4-tiadiazol-5-il)tiometil-3-cefem- 4-karbonsav, 2,02 g trietilamin és 80 ml dimetilformamid 65 elegyéhez hozzáadunk 2,36 g 4-hidroxipiridin-3-kar-4