170888. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új optikailag aktív eburnamenin származékok előállítására
17 170888 18 18. példa (— )-ll-Metoxi-14-(3',5'-dinitro-benzoil)-oximetil- • -3a,16a-eburnamenin és savaddíciós sói 2 g (0,0059 mól) (-)-ll-metoxi-14-hidroximetil-3a,16«-eburnamenint 16 ml alkoholmentes kloroformban oldunk. Az oldathoz keverés közben az észterképződés során felszabaduló savval ekvivalens mennyiségű nátriumkarbonátot, majd 20—25 °C-on 1,4 g (0,0061 mól) 3,5-dinitro-benzoesavkloridot adunk. 1 órás keverés után a reakcióelegyhez 15 ml 2%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk, majd a keverést további 5 percen át folytatjuk. A reakcióelegyet választótölcsérben szétválni hagyjuk, majd a kloroformos részt elválasztjuk. A vizes fázist 15 ml kloroformmal extraháljuk, majd a kloroformos fázist elválasztjuk, és az előzőkben kapott kloroformos fázissal egyesítjük. Az egyesített kloroformos oldatot káliumkarbonáttal vízmentesítjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot 10—15 ml 98 : 2 arányú benzol-etanol elegyben oldjuk és oszlopkromatográfiás módszerrel feldolgozzuk (adszorbens: Merck gyártmányú 0,05—0,2 mm szemcseátmérőjű kovasavgél, eluens: 98: 2 arányú benzol-etanol elegy). A kromatografálás során 40 ml-es eluátumfrakciókat fogunk fel, melyeket vékonyrétegkromatográfiás módszerrel azonosítunk (adszorbens réteg: kovasavgél, futtatóelegy: kloroform-etilacetát-metanol =8:2: 1 elegye). A terméket a 3—7. eluátumfrakciók tartalmazzák, melyeket egyesítés után csökkentett nyomáson szárazra párolunk. A kapott 1,39 g nyers terméket 10 ml ciklohexánból átkristályosítjuk, a kivált kristályos anyagot 12 órán át 0 és + 5 °C közötti hőmérsékleten állni hagyjuk, majd szűrjük, 10—15 ml ciklohexánnal mossuk, szárítjuk. Kitermelés: 1,23 g (39,0%) (-)-ll-metoxi-14-(3',5'-dinitro-benzoil)-oximetil-3a,16a-eburnamenin. Op.: 160—162 °C. Rf = 0,59 (meghatározás módja a példában). [ág = - 90,8 °C (c = 1, piridinben). Infravörös színkép: 3100, 3000 cm-1 (v CH aromás), 3000, 2800 cm" 1 (vCH2 , CH 3 ), 1721 cm" 1 (vC=0), 1545 cm" 1 (vas N0 2 ), 1347 cm-1 (^NOj), 1275 cm"" 1 (v^COC), 1165 cm-1 (v s COC), 807, 732, 721 cm-1 (y CH). Elemanalízis a C28 H 28 N 4 0 7 összegképlet alapján: számított %:C 63,1; H 5,2; N 10,5; 0 21,1;. talált %: C63.2; H 5,3; N 10,4; O —. 0,2 g (—)-ll-metoxi-14-(3',5'-dinitro-benzoil)-oximetil-3«,16a-eburnamenin acetonos oldatához pH 4 érték eléréséig 90%-os acetonban oldott aszkorbinsavat adunk, majd a kivált aszkorbinsav-addíciós sót szűrjük, acetonnal mossuk, szárítjuk. Kitermelés: 0,15 g (56,0%) ( -)-ll-metoxi-14-(3',5'-dinitro-benzoil)-oximetil-3oc,16a-eburnamenin-aszkorbinsavas só. Op.: 153—157 °C. [a]£ = -41,0° (c = 1, piridinben). 0,2 g ( — )-ll-metoxi-14-(3',5'-dinitro-benzoil)-oxime-til-3a,16<x-eburnameninből kiindulva a fentiekkel analóg módon sósavaddíciós sót is képeztünk. Kitermelés: 0,19 g (89%) ( -)-ll-metoxi-14-(3',5'-dinitro-benzoil)-oximetil-3a,16a-eburnamehin-hidroklorid. Op.: 190—196 °C. [a]g» = -104,2° (c = 1, piridinben). 19. példa ( — )-l l-Metoxi-14-(3',5'-dinitrobenzoil)-oximetil-3a, 16a-eburnamenin-metoj odid 20. példa ( — )-ll-Metoxi-14-acetil-oximetil-3a,16oc-eburnamenin-tartarát tartalmú tabletta (— )-ll-metoxi-14-acetil-oximetil-3a,16a-eburnamenin-tartarát 5 mg zselatin 3 mg magnézium-sztearát 2 mg talkum 5 mg burgonyakeményítő 40 mg tejcukor 95 mg A hatóanyagot a burgonyakeményítő 3 /4fe"észével és a tejcukorral összekeverjük. Az így kapott homogén keveréketa zselatin vizes oldatával összegyúrjuk, granuláljuk, és szárítjuk. A kapott szárított granulátumokhoz hozzáadjuk a talkumot, a burgonyakeményítő fennmaradó l A részét, valamint a magnézium-sztearátot, és a kapott keveréket tablettává préseljük. Adott esetben az adagolás megkönnyítésére a tablettát osztó rovátkával látjuk el. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű, új, optikailag aktív, eburnamenin-származékok, valamint savaddíciós és kvaterner sóik előállítására — mely képletben R hidrogénatomot, vagy 1—15 szénatomos alkilkarbonilcsoportot, 2—6 szén-15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 0,15 g (0,00028 mól) ( -)-ll-metoxi-14-(3',5'-dinitrobezoil)-oximetil-3oc,16a-eburnamenint 6 ml acetonban oldunk, és az oldathoz 0,1 g (0,0007 mól) metiljodidot 15 adunk. Az oldatot 20—25°-on 6 órán át állni hagyjuk, miközben a sóképződés előrehaladását vékonyrétegkromatográfiás módszerrel ellenőrizzük. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet 12 órán át 0 1-2 °C közötti hőmérsékleten állni hagyjuk, majd a kristályos 20 oldatot szűrjük, 3—4 ml hűtött acetonnal mossuk, szárítjuk. Kitermelés: 0,17 g (89%) (-)-ll-metoxi-14-(3',5'-dinitrobenzoil)-oximetil-3oc,16a-eburnamenin-metojodid. 25 Rf = 0,0 (adszorbens: kovasavgél, futtatóelegy: kloroform-etilacetát-metanol = 8:2: 1 arányú elegye). [a]*° = - 94,0° (c = 1, piridinben). Elemanalízis a C29 H 31 N 4 0 7 J összegképlet alapján: számított %:C 51,6; H4,6; N8,3; O 16,6; 30 J18.8; talált %: C51.6; H4,6; N 8,3; J 18,8. 9
