170859. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6-(alfa-ureido-fenilacetil-amido)- penam- 3-karbonsav-származékok előállítására
15 170859 16 D-a-(4-hidroxi-6,7-diklór-3 -kinolil-3 -ureido)-1,4-ciklohexadienil-metil-penicillin,IR: 3300,2980,1780,1720, 1659 cm"1 ;R f : 0,58; D-a-(4-hidroxi-6-metil-7-klór-3-kinolil-3-ureido)-l,4--ciklohexadienil-metil-penicillin, IR: 3330,2990,1782, 1725,1660 cm"1 ; R f : 0,56; D-<x-[4-hidroxi-3-(l ,7-naftiridil)-3-ureido]-1,4-ciklohexadienil-metil-penicillin, IR: 3300, 2980, 1779, 1725, 1660 cm-^Rf: 0,49; D-«-[4-hidroxi-3-(l,10-fenantrolil)-3-ureido]-l,4-ciklohéxadienil-metil-penicillin, IR: 3320,2975,1782,1735, 1665 cm- l ;R f : 0,47. 5. példa Az 1. példában leírttal egyező módon ampicillin (a-amino-benzil-penicillin)-4-hidroxi-kinolil-3-izotiocianáttal — amelyet 3-amino-4-hidroxi-kinolinból állíthatunk elő, tiofoszgénnel piridinben történő reagáltatás útján — történő reagáltatásával állítjuk elő a D-oe-(4--hidroxi-3 -kinolil-3 -tioureido)-benzil-penicillint; IR: 3310, 3010, 1770, 1730 és 1675 cm"1 ; R f : 0,50. Hozam: 30%. Ugyancsak a leírt módon állítjuk elő 28% és 38% közötti hozammal 4-hidroxi-kinolil-3-izotiocianáttal való reagáltatás útján pivampicillinből: D-a-(4-hidroxi-3-kinolil-3-tioureido)-benzilpenicillin-pivaloiloxi-metilészter, IR: 3350, 3020, 1780, 1772, 1668 cm-1 ;R f : 0,78; amoxicillinből: D-a-(4-hidroxi-3-kinolil-3-tioureido)-p-hidroxi-benzilpenicillin, IR: 3250, 2930, 1770, 1720, 1665 cm"1 ; Rf :0,49; epicülinből: D-a-(4-hidroxi-3-kinolil-3-tioureido)-l,4-ciklohexadienil-metil-penicillin, IR: 3270, 2970, 1782, 1735, 1663 cm"1 ;R f : 0,55. 6. példa a) 28,7 g DL-2-(4-hidroxi-3-piridil-3-ureido)-fenil-ecetsavat — amelyet az a-amino-fenil-ecetsav trietil-amin-sójának 2,3-dihidroxazolo[4,5-c]piridin-2-onnal való reagáltatása útján állítunk elő — 500 ml kloroformban szuszpendálunk és ehhez a szuszpenzióhoz 22,9 g foszfor-pentakloridot adunk, majd az elegyet 20 °C hőmérsékleten éjjelen át keverjük. A reakcióelegyet azután bepároljuk, a maradékot benzolban oldjuk és az oldatot ismét bepároljuk. Ezt a folyamatot összesen háromszor megismételjük és az így végül maradékként kapott nyers savkloridot ebben az alakban használjuk fel a következő reakciólépésben. 21,6 g 6-amino-penicillánsav és 70 ml trietil-amin elegyét 220 ml diklór-metánban 1 óra hosszat keverjük 20 °C hőmérsékleten. A kapott oldathoz azután keverés és hűtés közben hozzácsepegtetjük a fenti módon kapott savklorid 70 ml diklór-metánnal készített oldatát és az elegyet 20 °C hőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet ezután vízzel többször extraháljuk, a vizes kivonatokat ezután egyesítjük, éterrel mossuk, majd sósavval, keverés közben 2 pH-értékre savanyítjuk. A kivált DL-a-(4-hidroxi-3-piridil-3-ureido)-benzil-penicillint 20 °C hőmérsékleten megszárítjuk. IR: 3350j 3000,1785,1740,1680cm"1 ;Hozam: 65%. b) A fenti vegyület káliumsójának előállítása céljából az a) szakaszban leírt módon kapott penicillint 0 °C 5 hőmérsékleten a számított mennyiségű 0,5 n vizes kálium-hidroxid-oldatban oldjuk, az oldatot leszűrjük és a szűrletet 20—30 °C hőmérsékleten szárazra pároljuk. Rf: 0,39; Hozam: 98%. 7. példa 28,7 g D-2-(4-hidroxi-3-piridil-3-ureido)-fenil-ecetsavat 500 ml dimetil-formamidban oldunk és az oldathoz 15 hűtés közben 25 ml tionil-kloridot csepegtetünk. Az elegyet 20 °C hőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott nyers savkloridot a 4. példában leírt módon 6-amino-penicillánsavval reagáltatjuk és így termékként D-a-(4-hidroxi-20 -3-piridil-3-ureido)-benzil-penicillint kapunk. IR: 3350, 3000, 1785, 1738 cm-1 . Rf: 0,38. Hozam: 50%. 8. példa 25 3,25 g DL-2-(4-hidroxi-3-piridil-3-ureido)-2-p-hidroxi-fenil-ecetsav-nátriumsóhoz 50 ml vízmentes acetonban, -8 °C és -10 °C közötti hőmérsékleten 1 ml klór-hangyasav-etilésztert adunk és az elegyet ugyanezen a 30 hőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. Ezután a kivált nátrium-kloridot kiszűrjük és a szűrletet keverés közben hozzáadjuk 2,54 g 6-amino-penicillánsav-káliumsó 30 ml víz és 50 ml aceton elegyével készített oldatához. Az elegyet 20 °C hőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, 35 majd az oldószereket elpárologtatjuk, a kapott maradékot pedig 50 ml metanolban oldjuk. A nem oldódó részt kiszűrjük és a szűrletből éter hozzáadása útján kicsapjuk a DL-a-(4-hidroxi-3-piridil-3-ureido)-p-hidroxi-benzil-penicillin-káliumsót. Rf: 0,41. Hozam: 65%. 9. példa 29,8 g 6-amino-penicillánsav-trietilammóniumsó és 45 11,2 ml trietil-amin 450 ml kloroformmal készített oldatához 0 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 40,8 g DL-«-(4-hidroxi-3-piridil-3-ureido)-fenil-ecetsav-p-nitrofenilészter — amelyet a megfelelő savkloridból állítunk elő p-nitro-fenollal történő reagáltatás útján — 50 300 ml kloroformmal készített szuszpenzióját. Az elegyet 20 °C hőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd 30 °C-on bepároljuk, a maradékot víz és metil-izobutilketon elegyében oldjuk, az elegy pH-értékét kénsavval 2,1-re állítjuk, majd a szerves fázist elkülönítjük és a vi-55 zes fázist ismét extraháljuk metil-izobutilketonnal. A szerves oldószeres fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal többször extraháljuk, oly módon, hogy a vizes rész pH-értéke 6,8—-7,0 legyen. A fázisokat szétválasztjuk, a szerves 60 oldószeres fázist vízzel még egyszer extraháljuk, majd a vizes fázisokat egyesítjük, éterrel többször mossuk, majd az elkülönített vizes fázist 20 °C hőmérsékleten bepároljuk. Maradékként a DL-a-(4-hidroxi-3-piridil-3--ureido)-benzil-penicillin nátriumsóját kapjuk. Rf: 0,38. 56 Hozam: 48%. 8
