170859. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6-(alfa-ureido-fenilacetil-amido)- penam- 3-karbonsav-származékok előállítására
170859 (Im): X oxigénatom, Y, R2 és R3 hidrogénatom és Z fenilcsoport; (In): X oxigénatom, Y hidrogénatom és R2 és R3 hidrogénatom vagy együtt —CH = = CH—CH = CH-csoport; (Io): X kénatom, Y hidrogénatom és R2 és R 3 hidrogénatom vagy együtt —CH = = CH—CH = CH-csoport; valamint a fenti meghatározásoknak megfelelő vegyületek in vivo könnyen hasítható észterei, különösen a pivaloiloxi-metilészter és e vegyületek fiziológiai szempontból ártalmatlan sói. A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek több aszimmetria-centrumot tartalmaznak, közöttük egy aszimmetrikus szénatomot a fenil- vagy ciklohexadieniUacetil-csoportban. Az e leírás további részeiben alkalmazott „D„L-" és „DL-" megjelölések erre az aszimmetria-centrumra vonatkoznak. Ennek megfelelően az (I) általános képlet fenti meghatározásának körébe mind a racemátok, mind pedig az említett vegyületek optikailag aktív alakjait is tartoznak. Az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek, valamint a fentiekben előnyösként meghatározott (la)—(Io) csoportoknak megfelelő vegyületek körében az ampicillinből, pivampicillinből, amoxicillinből és epicillinből levezethető D-alakok az előnyösek. A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű új penicillineket a találmány értelmében oly módon állítjuk elő, hogy a) valamely (II) általános képletű penicillint — ahol Z jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel — vagy egy ilyen vegyület valamely funkcionális származékát egy (III) általános képletű vegyülettel — ahol W —NH—COOH vagy —NCS csoportot képvisel, Y, R2 és R 3 jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel — vagy egy ilyen vegyület valamely funkcionális származékával reagáltatjuk, vagy b) 6-amino-penicillánsavat vagy e sav valamely funkcionális származékát valamely (IV) általános képletű vegyülettel — e képletben X, Y, Z, R2 és R 3 jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel — vagy egy ilyen vegyület valamely funkcionális származékával reagáltatjuk, vagy c) valamely, egyébként az (I) általános képlet fenti meghatározásának megfelelő vegyületet, amelyben azonban legalább egy funkcionális csoport funkcionálisan módosított alakban van jelen, valamely szolvolizálóvagy hidrogenolizálószerrel kezelünk, és adott esetben a kapott (I) általános képletű karbonsavat valamely észterezőszerrel való reagáltatás útján egy in vivo könnyen hasítható észterré alakítunk át, és/vagy valamely kapott (I) általános képletű vegyületet valamely savval vagy bázissal való reagáltatás útján a megfelelő fiziológiai szempontból ártalmatlan sóvá alakítjuk át. Az X helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeknek az (II) általános képletű kiindulási vegyületek (III) általános képletű, W helyén —NH—COOH csoportot tartalmazó vegyületekkel (vagy funkcionális származékaikkal) való reagáltatása útján történő előállítása újszerű megoldás; eddig nem volt ismeretes az irodalomból karbamidszármazékok-5 nak a megfelelő aminovegyületekből és a (III) általános képletnek megfelelő típusú karbaminsav-származékokból kiinduló szintézise. Egyébként az (I) általános képletű vegyületek fent ismertetett előállítási módjai önmagukban ismert és az irodalomban (például az olyan-10 fajta kézikönyvekben, mint Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) leírt műveleteken alapulnak, különöseri a penicillinek szintézisével foglalkozó irodalom ismertet ilyen módszereket, még pedig az említett átalakítási reakciók 15 lefolytatására ismert és alkalmas reakciókörülmények megadásával. Az (I) általános képletű vegyületek előállítása során valamennyi kiindulási vegyület kívánt esetben in situ is képezhető, oly módon, hogy az illető kiindulási vegyület 20 előállítása során a kapott kiindulási vegyületet nem különítjük el az előállítási reakcióelegyből, hanem azonnal tovább reagáltatjuk a (I) általános képletű vegyület előállítása céljából. Ez az eljárásmód különösen a kevésbé stabil (III) általános képletű karbaminsav-szárma-25 zékok esetében célszerű. Az (I) általános képletű penicillinek in vivo könnyen hasítható észterein a penicillinek irodalmából általában jól ismert, in vivo könnyen hasítható penicillin-észterekkel megegyező típusú észterek értendők. Különösen az 30 aciloxi-metilészterek, főként az alkanoilcsoportban legfeljebb 6 szénatomot tartalmazó alkanoiloxi-metilészterek, elsősorban pedig a pivaloiloxi-metilészter előnyösek. Az (I) általános képletű penicillinek előállítása során 35 a kiindulási (II), (III) és (IV) általános képletű vegyületek és a 6-amino-penicillánsav felhasználható származékai sorában elsősorban a reakcióképes funkcionális származékok jönnek tekintetbe. A (II) általános képletű penicillánsavak, valamint a 6-amino-penicillánsav 40 in vivo könnyen hasítható észtereik alakjában is felhasználhatók kiindulási anyagként. A (II) általános képletű karbonsavak, a 6-amino-penicillánsav és a (IV) általános képletű karbonsavak felhasználhatók sóik, például nátrium-, kálium- vagy trietilamin-sóik, vagy 45 pedig könnyen hasítható észtereik, például trialkil-szililésztereik (ahol az alkilcsoport előnyösen legfeljebb 4 szénatomot tartalmaz) alakjában is kiindulási anyagként. A (II) általános képletű aminoszármazékok, valamint a 6-amino-penicillánsav N-trialkil-szilil-származé-50 kai (ahol az alkilcsoport előnyösen legfeljebb 4 szénatomot tartalmaz) alakjában is felhasználhatók, míg a W helyén —NH—COOH csoportot tartalmazó (III) általános képletű karbaminsavakat előnyösen „laktonjaik", vagyis 2,3-dihidrooxazolo[4,5-c]piridin-2-on-szár-55 mazékok alakjában alkalmazhatjuk. A (IV) általános képletű savak funkcionális származékaiként különösen a halogenidek, elsősorban a kloridok vagy bromidok, az anhidridek és vegyes anhidridek, továbbá az azidok és az aktivált észterek, például a p-60 -nitro-fenilészter, p-nitro-feniltioészter vagy cián-metilészter jönnek tekintetbe. A (IV) általános képletű savak vegyes anhidridjeiként például egyrészt a rövidszénláncú alkánsavakkal, különösen ecetsavval és helyettesített ecetsavakkal, például pivalinsavval képezett anhidridek, 65 másrészt pedig a szénsav-félészterekkel képezett vegyes 3'
