170858. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-acil-4-oxo-hexahidro-4h-pirazino[2,1-a] izokinolin-származékok előállítására

17 170858 18 anyaggal kombinálhatók. Ha viszont az (I) általános képletŰ hatóanyagot állatgyógyászati premixekben alkalmazzuk, akkor 1 kg vivőanyagra, ill. segédanyagra körülbelül 0,1—400 g hatóanyag számítható. Injekciós folyadékokban 1 liter folyadék — az oldásközvetítő' anyag fajtájától is függően — körülbelül 0,5—100 g (I) általános képletű hatóanyagot tartalmazhat; szuszpenziók esetében 1 liter folyadékban körülbelül 0,5—200 g (I) általános képletű hatóanyagot szuszpendálhatunk. Az említett készítményekben az (I) általános képletű hatóanyagok más hatóanyagokkal kombinálva is alkalmazhatók. Így szélesebb hatás-spektrum elérése céljából hasznos lehet, ha az (I) általános képletű hatóanyag mellett valamely, a nematodák ellen hatásos vegyületet, például 2-(4-tiazolil)-benzimidazolt vagy piperazint, illetőleg piperazin-származékokat, például N-metil-piperazint is adunk a készítményhez. Előállíthatunk olyan gyógyszerkészítményeket is, amelyek két vagy több különböző (I) általános képletű hatóanyag kombinációját tartalmazza. A találmány szerint előállítható (I) általános képletű hatóanyagok anthelmintikus hatását és különféle gyógyászati felhasználási módjait közelebbről az alábbi alkalmazási példákban szemléltetjük. Farmakológiai példák: Az alábbi hatóanyagokat vizsgáltuk: A: 2-(4-amino-benzoil)-HPI, B: 2-(3-fluorbenzoil)-HPI, C: 2-ciklohexilkarbonil-HPI, D:2-(4-tetrahidropiranil-karbonil)-HPI, E: 2-(3-tienil-karbonil)-HPI, F: 2-(4-nitro-benzoil)-HPI, G: 2-nikotinoil-HPI, H: 2-izobutiril-HPI. Összehasonlításul az alábbi ismert vegyületeket alkalmaztuk: kinakrin [2-metoxi-6-klór-9-[( 1 -metil-4-dietilamino-bu-til)-amino]-akridin], niklozamid [N-(2-klór-4-nitrofenil)-5-klór-szalicilamid], diklorofen [2,2'-dihidroxi-5,5'-diklór-difenilmetán], lukanton [ 1 -(2-dietilamino-etilaöiino)-4-metil-tioxanton-hidroklorid], niridazol [l-(5-nitro-2-tiazolil)-imidazolidin-2-on], stibofen [nátrium-antimon-bisz-(pirokatechin-2,4-diszulfonát)]. '« val; az eredményt százalékokbanadtukmeg, és az alábbi 1. táblázatban foglaltuk össze. A mg/kg-ban megadott legkisebb hatásos adagon az az adag értendő, amely az élősdiék számát legalább 90%-kal csökkentette. 1. táblázat Hatóanyag Élősdi Legkisebb hatásos adag mg/kg A H. nana — kifejlett 20 H. nana — lárvák 100 H. microstoma 50 H. diminuta 25 B H. nana — kifejlett 50 H. diminuta 100 ! C H. naná — kifejlett 20 H. microstoma 100 H. diminuta 25 D H. nana — kifejlett 50 H. diminuta 50 E H. naná — kifejlett 250 H.. diminuta 250 F H. nana — kifejlett 50 H. diminuta 50 G H. nana — kifejlett 20 H H. nana — kifejlett 50 kinakrin H. diminuta >1000 niklozamid H. nana — kifejlett 500 H. nana — lárvák hatástalan H. microstoma 500 diklorofen H. nana — kifejlett >1000 H. diminuta 500 10 15 20 25. 30 35 b) példa 40 Taenia taeniaeformis, lárvák, egéren A Taenia taeniaeformis lárvákkal kísérletileg fertőzött egereket a fertőzés után körülbelül 2—5 hónappal kezeltük a vizsgált hatóanyagokkal. A hatóanyag kívánt 45 nagyságú adagját vizes szuszpenzió alakjában orális úton adtuk be az állatoknak. aj példa X Hymenolepis nana, kifejlett állatok és lárvák, egéren," Hymenolepis microstoma, kifejlett állatok, egéren, " Hymenolepis diminuta, patkányon A fenti élősdiekkel kísérleti körülmények között megfertőzött állatokat a lárvákkal történt fertőzés esetén a fertőzés után 1—3 nappal, egyébként pedig az élősdiék prepatencia-idejének lejárta után kezeltük a vizsgált szerekkel. A hatóanyag kívánt nagyságú adagját vizes szuszpenzió alakjában, orális vagy szubkután úton adtuk be az állatoknak. A vizsgált készítmények hatásossági fokát oly módon határoztuk meg, hogy a boncolás után az állatokban megmaradt férgeket megszámláltuk és összehasonlítottuk a hatóanyaggal nem kezelt, de egyébként azonos módon fertőzött és tartott állatokban talált férgek számá-50 55 60 65 A készítmény hatásossági fokát oly módon határoztuk meg/hogy az állatok boncolása után talált élő és elhalt lárvákat megszámoltuk és összehasonlítottuk a hatóanyaggal nem kezelt kontroli-állatokban talált lárvák számával. Az eredményeket: százalékokban kifejezve az alábbi 2. táblázatban foglaltuk össze. A mg/kg-ban megadott légkisebb hatásos adagon az az adag értendő, amely az élősdiék számát legalább 90%-kal csökkentette. 2. táblázat Hatóanyag Legkisebb . . . ; v hatásos adag mg/kg A kinakrin niklozamid 100 hatástalan hatástalan 9