170858. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-acil-4-oxo-hexahidro-4h-pirazino[2,1-a] izokinolin-származékok előállítására

7 170858 8 a reakciót körülbelül 0 °C és 200 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk le, funkcionális származékok alkalmazása esetén körülbelül 0 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 °C és 80 °C között dolgozunk. A reakcióidő körülbelül 10 perctől 48 óráig, általában 30 perctől 5 óráig terjedhet. A reakcióhoz felhasználásra kerülő karbonsav-halogenideket, különösen a kloridokat in situ is előállíthatjuk, például a (II) általános képletű karbonsavakból halogénezőszerekkel, például szilícium-tetrakloriddal, foszfor-trikloriddal, foszfor-tribromiddal, foszfor-oxikloriddal, tioníl-kloriddal vagy foszfor-pentakloriddal való reagáltatás útján; ezt a reakciót célszerűen valamely fentebb említett oldószerben és/vagy valamely, fentebb ugyancsak említett bázis hozzáadásával folytatjuk le. A reakcióhőmérséklet 40 °C és 200 °C között, különösen 70 °C és 140 °C között lehet. A HPI vegyületnek valamely (II) általános képletű szabad karbonsavval való reagáltatása például diciklohexil-karbodiimid jelenlétében, a fentebb említett, a reakció szempontjából közömbös oldószerek valamelyikében vagy piridinben folytatható le. Ezt a reakciót előnyösen alacsonyabb, például 0 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten lehet lefolytatni. Eljárhatunk oly módon is, hogy a HPI vegyületet az említett laktonok valamelyikével reagáltatjuk, bázisos katalizátor, mint nátrium- vagy kálium-hidrid jelenlétében vagy enélkül, általában valamely a reakció szempontjából közömbös oldószerben, például xilolban, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, szulfolánban, dioxánban, tetrahidrofuránban vagy dietiléterben, körülbelül 0 °C és 200 °C közötti hőmérsékleten. Kiindulási anyagként a racém HPI mellett e vegyület optikai antipódjainak valamelyike is alkalmazható. Előnyösen a (-)-antipódot alkalmazzuk, amelyből acilezés útján farmakológiai szempontból különösen értékes optikailag aktív (I) általános képletű vegyületekhez juthatunk. Az eljárás kiindulási anyagai, a HPI és a (II) általános képletű karbonsavak általában már ismert vegyületek, vagy amennyiben egyes ilyen vegyületek az irodalomban konkrétan nem volnának leírva, azok az analóg ismert vegyületekkel egyező módon állíthatók elő. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet valamely ciklizálószer jelenlétében, egy HX molekula lehasítására alkalmas reakciókörülmények között ciklizálunk. Ciklizálószerként erős bázisok, mint előnyösen butil-lítium vagy kálium-terc-butilát, továbbá fenil-lítium-nátrium-hidrid, alkoholátok, mint nátrium- vagy kálium-metilát, -etilát, -propilát, -izopropilát, -n-butilát, -terc-butilát, amidok, mint lítium-diizopropilamid vagy a megfelelő nátriumvagy kálium-származék alkalmazhatók. Általában valamely a reakció szempontjából közömbös oldószer, mint benzol, hexán, terc-butanol, tetrahidrofurán,- hexametil-foszforsav-triamid, dioxán, éter, dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, acetonitril vagy hasonlók jelenlétében dolgozunk, kívánt esetben nitrogén-légkörben. A reakcióhőmérséklet körülbelül —20 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja között lehet. A reakció körülbelül 15 perctől 30 óráig, rendszerint 10—14 óráig terjedő időt vesz igénybe. A ciklizálási reakció kiindulási anyagaként optikailag aktív (III) általános képletű vegyületeket is alkalmazhatunk; ebben az esetben termékként optikailag aktív (I) általános képletű vegyületekhez jutunk. A fenti meghatározásnak megfelelő (III) általános képletű kiindulási vegyületek az irodalomból ismert 5 módszerekkel állíthatók elő, például a megfelelő, a 2--helyzetbenegyR—CO—csoporttal (ennek jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel) helyettesített l-cián-l,2-dihidro-, illetőleg l-cián-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolinokból kiindulva. 10 E vegyületeket Raney-nikkellel hidrogénezzük melegítés közben és nyomás alatt, amikoris az R—CO—csoport vándorlása közben a megfelelő N-(l,2,3,4-tetrahidroizokinolil-l-metil)-acilamidokat kapjuk, amelyekből azután valamely, a fenti meghatározásnak megfelelő X—CH2— 15 —CO—X általános képletű vegyülettel, például klór-acetil-kloriddal való reagáltatás útján jutunk a kívánt (III) általános képletű vegyülethez. A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében valamely, 20 a fenti meghatározásnak megfelelő (IV) általános képletű vegyület katalitikus hidrogénezése útján is előállíthatjuk. Katalizátorként erre a célra a szokásos hidrogénező katalizátorok, előnyösen nemesfém-katalizátorok, továbbá réz-króm-oxid-, valamint nikkel- és kobalt-katali-25 zátorok jöhetnek tekintetbe. A nemesfém-katalizátorok például valamely hordozóra felvitt alakban (például palládiumos aktívszén), oxid-katalizátorként (például platina-oxid) vagy finom elosztású fémkatalizátor (például platinakorom) alakjában alkalmazhatók. A nikkel-30 és kobalt-katalizátorok célszerűen Raney-fémek, a nikkel esetében horzsakőre vagy kovaföldre felvitt fém alakjában is alkalmazhatók. A hidrogénezés körülbelül 1 atm és 200 atm közötti nyomáson, 0 °C és 200 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen valamely oldószer, különösen 35 valamely alkohol, mint metanol, etanol, izopropanol vagy terc-butanol, továbbá etil-acetát, valamely éter, mint dioxán vagy tetrahidrofurán, víz és/vagy vizes alkálilúgoldat jelenlétében folytatható le. Kívánt esetben lefolytatható a hidrogénezés homogén fázisban is. 40 Ilyen esetekben katalizátorként például nehézfémek komplexvegyületei, mint oldható ródiumkomplexek, például hidrido-karbonil-trisz-(trifenil-foszfin)-ródium alkalmazhatók. A (IV) általános képletű vegyületek redukciója oly 45 módon is irányítható, hogy kizárólag vagy túlnyomó részben az (I) általános képletű vegyület egyik antipódja keletkezzék; ez például aszimmetrikus hidrogénezéssel érhető el. Katalizátorként ilyen célra például Raneynikkel alkalmazható, ha azt előzetesen valamely aszim-50 metrikusan módosító reagenssel, például valamely optikailag aktív hidroxi- vagy aminosav, mint borkősav, citromsav, alanin, izoleucin, lizin, fenilalanin, valin vagy leucin vizes oldatával kezeljük. Felhasználhatók az aszimmetrikus hidrogénezés cél-55 jaira természetes vagy mesterséges polimerekre felvitt nehézfém-katalizátorok is, mint például selyemre vagy különlegesen előkészített szilikagél- vagy poliaminosavhordozóra felvitt palládium vagy platina; az ilyen katalizátorok elkészítési módját az irodalom ismerteti. 60 Lefolytatható az aszimmetrikus hidrogénezés homogén fázisban is, például optikailag aktív, oldható ródiumkomplexek katalizátorként való alkalmazásával. Az aszimmetrikus hidrogénezést általában a fentebb megadott reakciókörülmények között, előnyösen 1—3 atm 65 nyomáson és 20—50 °C hőmérsékleten folytathatjuk le. 4