170858. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-acil-4-oxo-hexahidro-4h-pirazino[2,1-a] izokinolin-származékok előállítására

„ , 170858 39 40 folyamatos eltávolításával. Ezután a reakcióelegyét bepároljuk és a maradékot éterrel eldörzsöljük. A szilárd terméket elkülönítjük; az így kapott 2-[4-(o-hidroxi-benzilidén)-amino-benzoil]-HPI benzol és petroléter elegyéből történő átkristályosítás után 196—197 °C-on olvad. Hozam: 80%. 36. példa 3 g 2-(4-benzilidénamino-benzoil)-HPI 50 ml metanollal készített oldatát 1 g platina-katalizátor hozzáadásával, 20 °C hőmérsékleten, közönséges nyomáson 3 óra hosszat hidrogénezzük. Ezután a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékként kapott 2-(4--benzilamino-benzoil)-HPI 204—205 °C-on olvad. Hozam: 60%. A fent leírt hidrogénezési reakció platina-katalizátor helyett Raney-nikkel-katalizátorral is lefolytatható; ebben az esetben oldószerként dioxánt alkalmazunk és a hidrogénezést 45 °C hőmérsékleten, 1—5 arm nyomáson folytatjuk le. 37. példa 2-(4-benzilidénamino-benzoil)-HPI-t a 38. példában leírttal egyező módon, palládium-katalizátor alkalmazásával hidrogénezünk; a termékként kapott 2-(4-aminobenzoil)-HPI 212—213 °C-on olvad. Hozam: 60%. 38. példa 1,38 g szalicilsavat 15 ml 2 n nátrium-hidroxidoldatban oldunk és ehhez az oldathoz 5—10 °C hőmérsékleten hozzáfolyatunk egy 3,21 g 2-(4-amino-benzoil)-HPI, 5 ml 6 n sósav, 0,7 g nátrium-nitrit és 4 víz ml felhasználásával készített diazóniumsó-oldatot. A hozzáadás folyamán ügyelünk arra, hogy a reakcióelegy állandóan alkalikus maradjon. 1/2 óra múlva a kapott terméket sósav hozzáadása útján lecsapjuk, szűréssel elkülönítjük, vízzel és kevés etanollal mossuk, majd megszárítjuk. Az így narancssárga por alakjában kapott 2-[4-(3-karboxi-4-hidroxi-fenilazo)-benzoil]-HPI 241— 244 °C-on olvad. Hozam: 80%. 39. példa 300 ml 3,7 n nátrium-hidrogén-szulfit-oldathoz 49 g fahéjaldehidet adunk, az elegyet 1/2 óra hosszat melegítjük 90 °G hőmérsékleten, majd 111,7 g 2-(4-amino-benzoil)-HPI 1 liter dioxánnal készített oldatát adjuk hozzá és ezt az elegyet 12 óra hosszat melegítjük 90 °C hőmérsékleten. Lehűlés után a reakcióelegyét kloroformmal kirázzuk, a vizes fázist elkülönítjük, betöményítjük és a terméket etanol hozzáadása útján kicsapjuk. Az így kapott 2-[4-(l ,3-diszulfo-3-fenil-propilamino)-benzoil]-HPI-dinátriumsó bomlás közben olvad 221—222 °C-on. Hozam: 30%. 40. példa 4,8 g 2-(3-eiklohexenil-l-karbonil)-HPI és 4 g ozmium-tetroxid elegyét 60 ml piridinben éjjelen át keverjük 20 °C hőmérsékleten, majd 7 g nátriurn-hidrogén-szülfit 110 ml víz és 85 ml piridin elegyével készített oldatát adjuk hozzá, 30 percig keverjük, majd diklór-metánnal extraháljuk a reakcióelegyét. A szerves oldószeres kivonatot elkülönítjük, szárítjuk és bepároljuk. A mara-5 dékként kapott 2-(3,4-cisz-dihidroxiciklohexil-l-karbonil)-HPI-hidrát 100—102 °C-on olvad. Hozam: 30%. 41. példa 10 3,1 g 2-(3-ciklohexenil-l-karbonil)-HPI-t 100 ml metanolban, 300 mg platina-oxid hozzáadásával, 20 °C hőmérsékleten, közönséges nyomáson hidrogénezünk, a hidrogénfelvétel befejeződéséig. Ezután a katalizátort 15 kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékként kapott 2-ciklohexil-karbonil-HPI 136—138 °C-on olvad. Hozam: 80%. 20 42. példa 3,3 g 2-(tetrahidrotiopirán-4-karbonil)-HPI, 1,05 ml vizes 30%-os hidrogén-peroxid-oldat és 20 ml ecetsav elegyét 20 °C hőmérsékleten éjjelen át állni hagyjuk 25 Ezután a reakcióelegyét bepároljuk, a maradékot kloroformmal és vízzel a szokásos módon feldolgozzuk; így izomerelegy alakjában kapjuk a 2-(tetrahidrotiopirán-4--karbonil)-HPI-S-oxidot, amely 175—180 °C-on olvad. Hozam: 60%. 43. példa 3,3 g 2-(tetrahidrotiopirán-4-karbonil)-HPI, 2,5 ml 35 vizes 30%-os hidrogén-peroxid és 25 ml ecetsav elegyét 2 óra hosszat melegítjük 60 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyét ezután bepároljuk, a maradékot pedig kloroform és víz alkalmazásával a szokásos módon feldolgozzuk. Az így kapott 2-(tetrahidrotiopirán-4-karbonil)-HPI-S,S-40 -dioxid etanolból történő átkristályosítás után 253— 255 °C-on olvad. Hozam: 70%. 45 44. példa 4,9 g 2-(4-oxo-ciklohexil-karbonil)-HPI 50 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatához nitrogénlégkörben, — 70 °C hőmérsékleten lassan hozzáadunk 50 35 ml tetrahidrofurános 0,5 mólos kálium-tri-szek-butil-bórhidridoldatot. Az elegyet 3 óra hosszat állni hagyjuk, majd 50 ml vizet adunk hozzá, szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, sósavval megsavanyítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonatot el-55 különítjük, szilikagélen, kloroformmal történő kromatografálással tisztítjuk. Az így kapott tiszta cisz-2--(4-hidroxi-ciklohexil-karbonil)-HPI izopropanol és dietiléter elegyéből történő átkristályosítás után 162— 163 °C-on olvad. 60 A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű hatóanyagokat az irodalomból ismert eljárásokkal, a szokásos segédanyagok felhasználásával dolgozhatjuk fel gyógyszerkészítményekké. Az ilyen gyógyszerkészítmények összetételét és előállítási módját közelebb-65 ről az alábbi példák szemléltetik: 20