170838. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penámkarbonsav-származékok előállítására
170838 10 kanamycin vesekárosító hatását. A találmány szerinti vegyület és a carbenicillin esetében ilyen jelenségek nem észlelhetők, vagyis a találmány szerinti vegyületek nem mutatnak nefrotoxicitást (vesemérgezést). 5 c) Hím Sprague—Dawley fajtájú patkányoknak szubkután beinjektálunk glicerint (50%-os; 4 ml/kg), Furocemide-t (50 mg/kg) és a kísérleti antibiotikumokat. Ismeretes, hogy alacsony dózisban a szubkután beadott glicerin enyhe és reverzibilis vesekárosodást okoz. Az 10 egyes kísérleti csoportokba tartozó egyedeket az injektálás után 48 órával elpusztítjuk, majd megállapítjuk a vérszérumban karbamid formájában kötött nitrogén mennyiségét. A kapott eredményeket az alábbi XII. táblázatban foglaljuk össze. 3. kísérlet (toxicitásvizsgálatok) a) Intravénás és szubkután beadás esetében a találmány szerinti vegyületek minimális halálos dózisát (továbbiakban: MLD) hím dd—N fajtájú egereken határoztuk meg. A kapott eredményeket az alábbi X. táblázatban adjuk meg. X. táblázat (Akut toxicitás) Antibiotikum Beadás módja MLD (g/kg) 3. példa szerinti vegyület Carbenicillin intravénás szubkután intravénás szubkután 3,5 7,0 7,0 10,0 XII. táblázat Antibiotikum llj Kísérleti állatok száma (n) Szérum karbamid-N (mg/dl) 1. példa szerinti vegyület Carbenicillin Cephaloridine Kontroll 1000 1000 500 4 4 4 5 23,3 ±2,5 29,7 ±7,2 50,7 ± 13,6 23,5 ± 1,9 A táblázatból látható, hogy a találmány szerinti vegyületek esetében az MLD értékek valamivel alacsonyabbak, mint a carbenicillis esetében. Úgy véljük, hogy a találmány szerinti vegyületek elsősorban klinikailag úgynevezett nagydózisú alkalmazásra hasznosíthatók. b) A kísérleti antibiotikumokat hím, Spragus— Dawley fajtájú patkányoknak 7 napon át naponta szubkután injekció formájában beadjuk. 7 nap elteltével az állatokat elpusztítjuk, majd megállapítjuk a vese súlyát, a vérszérumban a karbamid formájában kötött nitrogén mennyiségét és vizuálisan is megfigyeljük a vesét. A kapott eredményeket az alábbi XI. táblázatban közöljük. (A kísérleti időszakon belül kétnaponként megmérjük a kísérleti állatok testsúlyát és vizeletük térfogatát is.) XI. táblázat Kísér-Szérum Vese Antibiotikum Kezelés állatok súlya mid-N száma (g) (mg/dl) 1. példa 1000 mg/kg/ szerinti nap 7 nap vegyület (szubkután) 6 2,30 ±0,07 20,3 ±0,74 Carbenicillin 1000 mg/kg/ nap 4 2,53 24,0 (szubkután) ±0,07 ±0,90 Kanamycin 500 mg/kg/nap 4 3,52 70,7 7 nap ±0,40 ±23,4 (szubktán) Sóoldat 5 ml/kg/nap 6 2,48 21,7 7 nap ±0,09 ±0,54 (szubkután) A kanamycin esetében vese-hipertrófia (vesetúlműködés), a vesekéreg ischemiája és a vérszérumban karbamid formájában kötött nitrogén abnormális növekedése észlelhető. Ezek a jelenségek egyértelműen mutatják a 1. példa szerinti vegyület 1000 4 23,3 ±2,5 25 Carbenicillin 1000 4 29,7 ±7,2 Cephaloridine 500 4 50,7 ±13,6 Kontroll — 5 23,5 ±1,9 A fenti táblázatból látható, hogy nincs jelentős kü-30 lönbség a nitrogéntartalomban a kontrollcsoport, a találmány szerinti vegyülettel kezelt csoport és a carbenicillinnel kezelt csoportok között, a cephaloridine esetében azonban a nitrogéntartalom jelentősen megnőtt. Következésképpen a találmány szerinti vegyületek — 35 hasonlóan a carbinicillinhez — nem okoznak vesemérgezést. A fenti kísérleti adatok egyértelműen bizonyítják, hogy a találmány szerinti vegyületek kiváló baktériumelleni hatásúak Gram-pozitív baktériumok és Gram-40 negatív baktériumok ellen, különösen hatásosak pedig a Pseudomonas törzs ellen, ugyanakkor igen gyengén toxikusak és vesekárosodást nem okoznak. így felhasználhatók antibiotikumokként az ember- és állatgyógyászatban, különösen a Pseudomonas törzs által okozott 45 fertőzések megelőzésére és kezelésére. A III általános képletű vegyületek a találmány értelmében előállíthatók valamely I általános képletű penám-karbonsav-származék — ahol B jelentése a fenti — és valamely II általános képletű karbonsav-származék 50 — ahol A, R1 , R 2 és R 3 jelentése a fenti — vagy ennek valamilyen reakcióképes származéka reagáltatása útján. A III általános képletű vegyületek előállíthatók továbbá a találmány értelmében valamely IV általános képletű penámkarbonsav-származék — ahol R jelentése 55 hidrogénatom, alkálifématom vagy enyhe körülmények között lehasítható szerves észterképző csoport — és egy foszfor-halogenid valamilyen közömbös oldószerben végzett reagáltatása, a kapott iminohalogenid-származék valamilyen rövidszénláncú alkohollal a megfelelő 60 iminoéter-származékká konvertálása és az utóbbi vegyületnek valamely V általános képletű 2-acilamino-2--helyettesített-ecetsav-származékkal — ahol E, A, R1, R2 és R3 jelentése a fenti — vagy ennek valamilyen reakcióképes származékával végzett reagáltatása, kívánt 65 esetben pedig — amennyiben R szerves észterképző cso-5
