170835. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fluortiamfenikol-származékok előállítására
3 170835 4 bonil-glicinnel) reagáltatjuk kondenzálószer (pl. valamely karbodiimid, mint pl. diciklohexilkarbodiimid) jelenlétében, iners oldószerben (pl. acetonitrilben), kb. + 5 C° és — 10 C° közötti hőmérsékleten (pl. 0 C° körüli hőmérsékleten), majd a védőcsoportot híg savval (pl. sósav-jégecet eleggyel) történő kezeléssel lehasítjuk. Az R helyén glicil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek bázisok és szervetlen savakkal (pl. sósav, hidrogénbromid, kénsav, foszforsav stb.) vagy szerves savakkal (pl. ecetsav, borkősav, maleinsav, fumársav, citromsav, oxálsav, toluolszulfonsav stb.) képezett addíciós sóikká alakíthatók. Az optikailag aktív (I) általános képletű vegyületek a megfelelő (II) általános képletű antipódokból vagy az (I) általános képletű racemátok rezolválásával állíthatók elő. így pl. az R helyén glicil-maradékot tartalmazó (I) általános képletű racemátot optikailag aktív savakkal (pl. kámforszulfonsav, borkősav stb. valamely antipódjával) rezolválhatjuk. A (II) képletű vegyület ismert és önmagukban ismert módszerekkel állítható elő. Az (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik — különösen a D-treo antipódök — antibiotikus hatásúak és Grarh-pozitív, valamint Gram-negatív mikroorganizmusok ellen, különöseri Proteus és Pseudomonas aeruginosa ellen széles hatás-spektrummal rendelkeznek. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból alkalmas sóik gyógyszerként és fertőtlenítőszerként alkalmazhatók. Felnőtteknél az egyszeri dózis általában. 1 g körüli érték. A fluortiamphenikol különösen orálisan adagolható, míg a 3-glicin-észter-hidrokloridja kitűnő vízoldhatósága következtében parenterálisan is felhasználható. A 3-glicin-észter-hidroklorid a szervezetben hidrolitikus úton szabad fluortiamphenicollá metabolizálódik. A fluortiamphenikol és 3-glicin-észter-hidrokloridja egéren intravénás, szubkután és orális adagolás mellett mutatott akut toxicitását (LD50 mg/kg) és hatékonyságot (CDJ0 mg/kg) orális adagolás mellett egéren az alábbi táblázatban tüntetjük fel: LD50 i. V. s. c. P.O. CD50 fluortiamphenikol nuortiamphenikol-3-glicinészter-hidroklorid >5000 >1000 >5000 >5000 >5000 >5000 58 71 A gyógyászati készítmények valamely (I) általános képletű vegyületet vagy sóját, mint hatóanyagot és enterális, különösen orális vagy parenterális adagolásra alkalmas, szerves vagy szervetlen iners gyógyászati hordozóanyagokat (pl. víz, zselatin, gumiarábikum, tejcukor, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, polialkilénglikolok, vazelin stb.) tartalmaznak. A gyógyászati készítmények szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula), félszilárd (pl. kenőcs) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió, emulzió) alakban készíthetők ki. A készítmények adott esetben sterilezhetők és/vagy segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítővagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket) tartalmazhatnak. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 5,64 g D-treo-l-[(p-metilszulfonil)-fenil]-2-amino-l,3--propán-diolhidrokloridot 100 ml metanolban 2,76 ml trietilamin segítségével oldatba viszünk és 5,35 g difluorecetsav-metilészterrel elegyíjtük. A reákcióelegyet 10 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot minimális mennyiségű vízben oldjuk és etilacetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített etilacetátos extraktokat magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk; a kívánt vegyület tiszta állapotban kikristályosodik. A színtelen kristályokat szűrjük, dietiléterrel és petroléterrel mossuk és 30 C°-on vákuumban szárítjuk. 4,15 g D-treo-l-[(p-metilszulfonil)-fenil]-2-(2,2-difluoracetamido)-l,3-propándiolt kapunk. Op.: 152—154 C°; [a]*J = + 14,2° (c = 1,610 metanolban). 2. példa 9,7 g D-treo-l-[(p-metilszulfonil)-fenil]-2-(2,2-difluor-acetamido)-l,3-propándiolt, 5,25 g N-tercier-butoxi-karbonil-glicint és 2,4 g piridint 150 ml acetonitrilben oldunk. Az oldatot 0 C°-on 6,15 g diciklohexilkarbodiimid és 50 ml acetonitril oldatával elegyítjük. A reákcióelegyet félórán át 0 C°-on, majd 20 órán keresztül 20 C°-on állni hagyjuk. A diciklohexilkarbamid leszűrése után a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetátban oldjuk és jég hozzáadása közben egymás után 1 n-kénsavval és 10%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk. Az etilacetátos oldatot magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A viszszamaradó világos habszerű anyagot (12,5 g) kovasavgéloszlopon kromatografáljuk; eluálószerként etilacetátot alkalmazunk. Színtelen hab alakjában 4,05 g tiszta D-treo-l-[(p-metilszulfonil)-fenil]-2-(2,2-difluoracetamido-1,3-propándiol-3-(N-tercier-butoxi-karbonil)-glicinésztert kapunk. 4,0 g D-treo-l-[(p-metil-szulfonil)-fenil]-2-(2,2-difluoracetamido)-l,3-propándiol-3-(N-tercier butoxi-karbonil)-glicinésztert 150 ml 1,4 n sósav-jégecet oldatban oldunk és 30 percen át állni hagyjuk. A reákcióelegyet vákuumban bepároljuk és a kívánt terméket dietiléterrel kicsapjuk. A kiváló anyagot szűrjük, éterrel mossuk és 20 C°-on vákuumban szárítjuk. 3,25 g amorf tiszta D-treo-l-[(p-metilszulfonil)-fenil]-2-(2,2-difluoracetamido)-l ,3-propándiol-3-glicinészter-hidrokloridot kapunk színtelen por alakjában. Op.: 120 C° felett; [oc]S = = + 15,1° (c =0,800 metanolban). 3. példa A gyógyszergyártás szokásos módszereivel alábbi öszszetételű zselatinkapszulákat állítunk elő: Fluortiamphenikol 500 mg Luviskol (vízoldható polivinilpirrolidon) 20 mg Mannit 20 mg Talkum 15 mg Magnéziumsztearát 2 mg 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 12
