170811. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-cefém-3-szulfonsavészterek előállítására
13 170811 14 5,82 (négyszeres, 1H, C 7H); 6,50—6,97 (sokszoros, 3H, tiofén); 8,07 (négyszeres, 4H, fenil). Az előállított vegyület infravörös abszorpciós spektrumában (kloroformos oldat) azl801,1355 éslHOcm^-es hullámhosszon látszik jellemző elnyelési maximum. Az n-butilszulfonil-származék p-nitrobenzil-csoportjának hasítására megismételjük a 4. példában megadott hidrogénezési reakciót, amiután 7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-n-butilszulfoniloxi-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13 ): 8: 0,98 (hármas, 3H, metil); "' 1,10—2,00 (sokszoros, 4H, két CH2 ); 2,65—3,00 (sokszoros, 2H, CH2 ); 3,60—4,10 (sokszoros, 4H, C2 és oldalláncban levő CH2 ); 5,09 (kettős, 1H,C6 H); 5,78 (négyszeres, 1H, C7 H); 6,85—7,38 (sokszoros, 3H, tiofén). Az előállított vegyület infravörös abszorpciós spektrumában (kloroformos oldat) az 1787 és 1360 cm-4 -es hullámhosszon látszik jellemző elnyelési maximum. A 80%-os vizes metilcelloszolvban elektrometrikus titrálással meghatározott pKa -érték: 4,75. 7. példa A7-[2-(2-tienü)-acetamido]-3-(p-toluolszulfoniloxi)-3--cefém-4-karbonsav előállítása 30 ml dimetilacetamid és 30 ml propilénoxid elegyében 9,5 g (20 mM) 7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-hidroxi-3-cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert oldunk, az oldatot jégfürdőben lehűtjük, és 4,2 g (22 mM, 1,1-szeres ekvivalens mennyiség) p-toluolszulfonilkloridot adunk hozzá. 15 órán át jégfürdőben tartva a reakcióedényt, keverjük a reakcióelegyet, majd a keverést három órán át szobahőmérsékleten folytatjuk. A fölös propilénoxid eltávolítására desztilláljuk az elegyet, a desztillációs maradékot etilacetátban oldjuk. Az oldatot telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, majd vízmentesítjük. Csökkentett nyomáson desztilláljuk a vízmentes oldatot, amikor desztillációs maradékként megkapjuk a nyers észterszármazékot. Ezt etilacetátban oldjuk és vízzel előkezelt szilikagélből (Woelm szilikagél, 10% vízzel deaktivált) készült kromatografáló oszlopon, az eluálást hexán és etilacetát 45: 55 arányú elegyével végezve tisztítjuk. Négyszer 100 ml frakciót szedünk. A 2. és 3. frakciót egyesítjük, és csökkentett nyomáson desztilláljuk, amikor desztillációs maradékként 4,75 g megfelelő 2-cefém-izomert tartalmazó terméket, 7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-(p-toluolszulfoniloxi)-3-cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert kapunk. 20 ml metilénkloridban 1,26 g izomer-keveréket oldunk, az oldatot jégfürdőben lehűtjük és 0,4 g 20 ml metilénkloridban oldott m-klórperbenzoesavat adunk hozzá. 40 percen át keverjük a reakcióelegyet, majd desztilláljuk. A száraz desztillációs maradékhoz izopropanolt adunk, szűrjük a szuszpenziót, a szűrési maradékot éterrel mossuk és szárítjuk, amiután 1,1 g 7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-(p-toluolszulfoniloxi)-3-cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter-szulfoxidot kapunk. Az előállított vegyület elemanalízise C27 H 23 N 3 O 10 S 3 képletre számolva: számított: C = 50,23; H=3,59; N=6,51%; mért: C =49,98; H = 3,30; N=6,53%. 5 A A3 -cefém-szulfoxidot a következőkben ismertetett módon A3 -cefém-szulfiddá redukáljuk. 25 ml, 5 ml dimetilformamidot tartalmazó acetonitrilben 1,0 g szulfoxid-származékot oldunk, majd jég-10 fürdőben lehűtjük az oldatot és keverés közben 0,157 g foszfortribromidot adunk hozzá, 1 órán át hidegen keverjük a reakcióelegyet, majd etilacetátot és telített vizes nátriumklorid oldatot adunk hozzá. Az etilacetáttal extraháljuk a terméket, elkülönítjük az extraktu-15 mot és háromszor telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk. Ezután vízmentesítjük a szerves oldószeres oldatot, majd desztilláljuk, amikor desztillációs maradékként 1,1 g 7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-(p-toluolszulfoniloxi)-3-cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert ka-20 punk. A szabad karbonsavas termék, a 7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-(p-toluolszulfoniloxi)-3-cefém-4-karbonsav előállítására megismételjük a 4. példában megadott eljárást oly módon, hogy a terméket metanol és tetrahid-25 rofurán elegyében 5% palládiumot tartalmazó előredukált szénhordozós katalizátorkészítmény jelenlétében hidrogénezzük. Az előállított vegyület mágneses magrezonancia spektruma (CDC13 ): S: 30 2,47 (egyszeres, 3H, metil); 3,40—4,10 (sokszoros, 4H, C2 és oldalláncban levő CH2 ); 5,05 (kettős, 2H, C6 H); 5,80 (négyszeres, 1H, C7 H); 35 6,85—7,38 (sokszoros, 3H, tiofén) és 7,61 (négyszeres, 4H, fenil). Az előállított vegyület kloroformos oldatában vizsgált infravörös abszorpciós spektrumában az 1790, 1380 és 1170 cm_1 -es hullámhosszakon látszik jellemző 40 elnyelési maximum. A 80%-os vizes metilcelloszolvban elektrometrikus titrálással meghatározott pKa -érték 4,4. Ultraibolya abszorpciós spektrum (etanol): Xmax : 265 m[A (tagolt). 8. példa A 7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-(4-fiuorbenzolszulfonil-50 oxi)-3-cefém-4-karbonsav előállítása. A 4. példában ismertetett szulfonálási és észterhasítási reakciót megismételve a 7-[2-(2-tienü)-acetamido]-3--hidroxi-3-cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert dimetilacetamiddal készült reakcióelegyben, propilénoxid 55 jelenlétében 4-fluorbenzolszulfonilkloriddal reagáltatunk, az elkülönített szulfonált terméket, a 7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-(4-fiuorbenzolszulfoniloxi)-3-cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert metanollal és tetrahidrofuránnal készült reakcióelegyben, 5% palládiu-60 mot tartalmazó szénhordozós katalizátorkészítmény jelenlétében hidrogénezzük, amiután 7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-(4-fluorbenzolszulfoniloxi)-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. Elemanalízis (mikroanalízis) C19H 25 N 2 0 7 S 3 F kép-65 létre számítva: 7
