170781. lajstromszámú szabadalom • Eljárás racém pentolakton szétválasztására optikai izomerjeire

3 nyösebb, ha a kívánt optikailag aktív formát a nehezen oldódó diasztereomerből, amely először kristályosodik, kapjuk. Azt találtuk, hogy a racém pantolakton szétválasztható a pantolaktonból kapott pantoesav diasztereomer 5 sóinak elválasztásánál, ha a szétválasztást ( + )-3-aminometil-pinánnal, (—)-3-aminometil-pinánnal vagy valamely savaddíciós sóikkal végezzük. Az I képletű (—)- és a II képletű (+ )-3-aminometilpinán optikailag aktív aminők, és eddig még nem írták 10 le ezeket. A (—)- és a ( + )-3-aminometil-pinánt egyszerű módon és magas kitermeléssel ( + )-oc-pinénből, illetve (—)-a-pinénből két reakciólépésben, nevezetesen hidroformilezéssel és reduktív aminálással állíthatjuk elő. A (+)-a-pinént nagy mennyiségben és nagy optikai 15 tisztaságban, például terpentin- vagy borókaolajból állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárással a racém pantolaktont nagy tisztaságban, és kiváló kitermeléssel optikai antipódjaikra választhatjuk szét, mivel meglepő módon a 20 (—)- vagy ( + )-3-aminometil-pinán D-, illetve L-pantoesawal alkotott sói oldhatósága eltérő. A találmány szerinti eljárás új utat biztosít a racém pantolakton szétválasztására. A (+ )-3-aminometil-pinánnak a D,L-pantolakton szétválasztására való alkalmazásának kü- 25 lönösen nagy előnye, hogy kis molekulasúlyú, ezért csak viszonylag kis mennyiségű optikailag aktív segédanyagot kell használni. Meglepő, és nagyon előnyös, hogy a (+)-3-aminometil-pinánnak racemát szétválasztására való alkalmazásakor a D-pantoesav és a ( +)-3-amino- 30 metil-pinán diaszteromer sója tiszta alakban kristályosan válik ki. Ebből a kristályfrakcióból a kívánt D-pantolaktont kristályos alakban kaphatjuk. A (—)-3-aminometil-pinán használata esetén a (—)-3-aminometil-pinán és az L-pantoesav diasztereomer 35 sója közel tiszta kristályos alakban válik ki, ha a nátrium-DL-pantoát és a (—)-3-aminometii-pinán-hidroklorid vizes vagy vizes-alkoholos, elsősorban vizes-metanolos oldatát összekeverjük. A kívánt D-pantolaktont optikailag tiszta kristályos formában az anyalúgból kap- 40 juk. Jelentős műszaki előny a (—)-, illetve (+)-3-aminometil-pinán 20 Torr nyomáson 110 C°-os alacsony forráspontja. Az alkalmazott optikailag aktív bázis tisztítását és visszanyerését így egyszerű módon desztilláció- 45 val végezhetjük. A találmány szerinti eljárást általában úgy végezhetjük, hogy először a racém pantolaktont egyenértéknyi mennyiségű alkálifémhidroxiddal, előnyösen nátriumhidroxiddal vizes oldatban a racém pantoesav alkáli- 50 sójává alakítjuk oly módon, hogy célszerűen a pantolakton vizes oldatát 20 perc — 2 óra hosszat 50—100 C°-on melegítjük. A DL-pantoesav-alkálifémsó így kapott oldatát előnyösen egy egyenérték (—)- vagy (+ )-3-aminometil-pinán savaddíciós sóval reagáltatjuk. 55 A hőmérsékletet 0 és 90 C° között, előnyösen 40—60 C°-on tartjuk. Savaddíciós sóként erős szervetlen savak sóit, hidrogénhalogenidsókat, elsősorban kloridot vagy bromidot használunk, de nitrátot, foszfátot vagy szerves savak 60 sóit, elsősorban acetátot is használhatunk. Célszerű, ha a pantolakton 5—40 s%-os oldatát alkalmazzuk. A savaddíciós sót szilárd alakban vagy célszerűen oldószerben, előnyösen vízben oldva reagáltatjuk. Oldószerként, amelyeknek vízzel elegyedőknek kell lenniük, 65 4 kevés szénatomos alkoholokat, például metanolt vagy etanolt, acetont, nítrileket, például acetonitrilt, savamidokat, például dimetilformamídot, elsősorban vízzel keverve, használhatunk. Általában a savaddíciós sót 5—25 s%-os oldatban alkalmazzuk. Ha az oldószer vizes alkohol, akkor az alkohol mennyisége 60 s%, előnyösen 30—50 s% lehet. A D- és L-pantoesav és a (—)-, illetve (+)-3-aminometil-pinán diasztereomer sói kicserélési reakcióban képződnek. Az oldatból a ( + )-3-aminometil-pinán nehezen oldódó D-pantoesavsója, illetve a (—)-3-aminometil-pinán L-pantoátja kikristályosodik, és az anyalúgban maradt könnyen oldódó sótól szűréssel elválasztható. A (-f- )-3-aminometil-pinán kiszűrt D-pantoesavsóját, illetve a (—)-3-aminometil-pinán kiszűrt L-pantoesavsóját vízben feloldjuk vagy szuszpendáljuk, és szokásos módon elegendő mennyiségű alkálifémhidroxiddal, például nátriumhidroxiddal reagáltatjuk. A kiszűrt só tisztaságát javíthatjuk, ha a kristályos anyagot vízben ismét szuszpendáljuk, körülbelül 10 percig erőteljesen keverjük, és ismét szűrjük. Szerves oldószerrel, például éterrel vagy metilénkloriddal extrahálva a (—)- vagy ( + )-3--aminometil-pinánt visszakapjuk. Ezután a vizes fázist laktonképzés céljából célszerűen sósavval vagy kénsavval 1 pH-értékre savanyítjuk, és a laktonképződés befejeződése után, amely általában szobahőmérsékleten való két órás állás alatt lejátszódik, a D-(—)-pantolaktont szerves oldószerrel, például metilénkloriddal vagy éterrel extraháljuk. A ( + )-3-aminometil-pinán L-pantoesavsójának oldatát hasonló módon lúggal reagáltathatjuk, és így a maradék (+)-3-aminometil-pinánt visszakapjuk, és megsavanyítással az L-( + )-pantolaktonhoz juthatunk. Az L-( + )-pantolaktont ismert módon racemizálhatjuk, és a racemátot az eljárásban újból felhasználhatjuk. Az L-nátriumpantoátot egyszerű módon közvetlenül az oldatban, az L-( + )-pantolakton elkülönítése nélkül racemizálhatjuk. A (—)-3-aminometil-pinán-D-pantoát oldatából a kívánt D-pantolaktont egyszerű módon elkülöníthetjük, és tisztíthatjuk. Az oldathoz először legalább egyenértéknyi mennyiségű erős bázist, például nátriumhidroxid-oldatot adunk, a felszabadult (—)-3-aminometil-pinánt szerves oldószerrel, például éterrel vagy benzollal extrahálva elkülönítjük, majd a vizes-lúgos oldatot tömény sósavval vagy kénsavval megsavanyítjuk. így a D-pantoesav felszabadul, amely gyorsan D-(—)-pantolaktonná ciklizál, és a vizes sóoldatból szerves oldószerrel, például metilénkloriddal vagy éterrel extrahálhatjuk. A kristályos (—)-3-aminometil-pinán-L-pantoátot hasonló módon vizes alkálioldattal szétválaszthatjuk (—-)-3-aminornetil-pinánná, és L-pantolaktonná, és a kapott (—)-3-aminometil-pinánt, valamint az L-pantolaktont ismert módon racemizálhatjuk, és az eljárásban újból felhasználhatjuk. A találmány szerint a (—)- vagy ( + )-3-aminometil-pinánnal való racemát szétválasztást különösen előnyösen úgy hajthatjuk végre, hogy a D,L-pantoesav alkálifémsóját csak fél egyenérték (—)-3-aminometil-pinán vagy ( 4- )-3-aminometil-pinán savaddíciós sóval reagáltatjuk. Ebben az esetben a nehezen oldódó diasztereomer (—)-3-aminometil-pinán-L-pant0át, illetve ( + )-3--aminometil-pinán-D-pantoát kikristályosodik, és a D-