170777. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N'-(aminoacilaminofenil)-acetamidinek és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
9 170777 ' 10 be. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd belekeverjük 700 ml vízmentes éterbe. Kristályos csapadék képződik, leszűrjük, éterrel mossuk, majd vízben feloldjuk. A vizes oldatot ezután hűtés közben meglúgosítjuk és kloroformmal többször extraháljuk. A szerves extraktumokat nátriumszulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk és tetrahidrofurán/éter elegyből átkristályosítjuk. 4,4 g (36%) N,N-dimetil-N'-(4-D-fenilglicilaminofenil)-acetamidint kapunk, amelynek olvadáspontja 141—143 °C. Elemzési eredmények a C18 H 22 N 4 0 összegképletre (molekulasúly 310,4) számított: C= 69,7%; H=7,0%; N = 18,l%; talált: C = 69,5%; H=7,0%; N = 18,l%. Hasonlóképpen eljárva állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket. VII általános képletű vegyületek Rs Konfiguráció Kitermelés Op. (°C) Ph D, L 35% 134—136 H — 65% 142—145 —CH3 L 63% dihidroklorid: 220—223 C6 H 5 —CH 2 — L 60% 81—85 H3 C\ )CH— H3 C/ L 42% dihidroklorid: H3 C\ )CH— H3 C/ 190—195 3. példa 23,2 g N'-(4-klóracetilaminofenil)-N,N-dimetilacetamidin-hidroklorid 250 ml etanollal készített oldatához hozzáadunk 1 g káliumjodidot, és 20 °C-on belecsepegtetünk 14,6 g dietilamint. Az elegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával melegítjük, majd vákuumban bepároljuk, a maradékot vízben feloldjuk, nátriumhidroxid-oldattal összekeverjük és a szerves fázist éter-kloroform eleggyel extraháljuk. A szerves fázis desztillációja után 7,9 g N'-(4-dietilaminoacetilaminofenil)-N,N-dimetilacetamidint kapunk, forráspont 0,2: 185—187 °C. 1 mól bázishoz 1 mól naftalindiszulfonsavat adva naftalindiszulfonátot kapunk, amelynek olvadáspontja 260 a C feletti (bomlás) (etanol-víz elegyből átkristályosítva). A naftalindiszulfpnátot a legelőnyösebben a nyers, nem desztillált bázisból és naftalindiszulfonsavból állítjuk elő. Elemzési eredmények a C26 H 34 N 4 0 7 S 2 összegképletre (molekulasúly: 578,58) számított: C = 53,97%; H = 5,92%; N = 9,68%; talált: C = 53,7%; H = 5,6%; N=9,9%; talált: C = 53,9%; H=5,7%; N=9,8% A kiindulási anyagként alkalmazott N'-(4-klóracetilaminofenil(-N,N-dimetilacetamidin-hidrokloridot 74,5 g N'-(4-aminofenil)-N,N-dimetilacetamidin 54,7 g klóracetilkloriddal tetrahidrofuránban végzett acilezésével állítjuk elő. Kitermelés: 104,7 g, olvadáspont: 246— 247 °C (alkoholból átkristályosítva). Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket N'-(4-klóracetoaminofenil)-N,N-dimetilacetamidinből és ammóniából, primer és szekunder aminokból. VIII általános képletű vegyületek —NRR Fp. CC/torr) Naftalindiszulfonát Op. (°C) —HN—CH3 —HN—C2 H 5 —HN—C4 H 9 -N(CH3 ) 2 piperidino-csoport morfolino-csoport -NH2 210—212/0,5 280 (bomlás) 260 (bomlás) 260 (bomlás) 290 (bomlás) 260 (bomlás) 260 (bomlás) bázis: 142—145 10 —HN—CH3 —HN—C2 H 5 —HN—C4 H 9 -N(CH3 ) 2 piperidino-csoport morfolino-csoport —NB, 210—212/0,5 280 (bomlás) 260 (bomlás) 260 (bomlás) 290 (bomlás) 260 (bomlás) 260 (bomlás) bázis: 142—145 15 20 25 30 35 4. példa A 3. példa szerinti módon eljárva 27,5 g N'-[4-(a-brómpropionil)-aminofenil]-N,N-dimetilacetamidin-hidroklorid és 40 g dietilamin reagáltatásával N'-[4-(«-dietilaminopropionil)-aminofenil]-N,N-dimetilacetamidint állítunk elő, amelyet nyersen egy egyenérték naftalindiszulfonsavval naftalindiszulfonáttá alakítunk. Kitermelés: 16 g, olvadáspont: 260 °C feletti (bomlás) etanol-víz elegyből átkristályosítva. A kiindulási anyagként alkalmazott N'-[4-(a-brómpropionil)-aminofenil]-N,N-dimetilacetamidin-hidrokloridot, amelynek olvadáspontja 236—237 °C, N'-(4-aminofenil)-N,N-dimetilacetamidin és «-brómpropionilklorid reagáltatásával állítjuk elő. Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő piperidinnel az N'-[4-(a-piperidmopropionil)-aminofenil]-N,N-dimetilacetamidin-naftalindiszulfonátot, amelynek olvadáspontja: ~240 °C (bomlás). 5. példa 41,8 g (0,2 mól) N-(karbobenzoxi)-glicin és 21,3 g 40 (0,21 mól) N-metilmorfolin 250 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatához — 15 °C-on hozzácsepegtetünk 22,2 g (0,21 mól) klórhangyasav-etilésztert. Az elegyet 10 percen át keverjük —10 °C-on, majd szűrjük. A szűrlethez —10 °C-on hozzácsepegtetjük 33,7 g 45 (0,19 mól) N'-(4-aminofenil)N,N-dimetilacetamidin 100 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet ezután 30 percen át — 10 °C-on, egy órán át 0 °C-pn és 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután rotációs bepárlóban betöményítjük, nátriumhidroxid-oldat-50 ban szuszpendáljuk és kloroformmal többször extraháljuk. A kloroformos fázist nátriumszulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A maradékot benzol-ligroin elegyből átkristályosítjuk. 39,2 g N'-[4-(karbobenzoxiglicilamino)-fenil]-N,N-dimetilacetamidint kapunk, amelynek olvadás-55 pontja 133 °C, ezt lassan, hűtés közben beadagoljuk 800 ml hidrogénbromid/jégecet elegybe. Az elegyet 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd belekeverjük 2 liter vízmentes éterbe. Kristályos csapadék képződik, azt leszűrjük, éterrel mossuk, majd vízben feloldjuk. 60 A vizes oldatot hűtés közben megfúgosítjuk és kloroformmal többször extraháljuk. A szerves extraktumokat nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot toluolból átkristályosítjuk. 22,9 g (51%) N,N-dimetil-N'-(4-glicilaminofenil)-acetamidint ka-65 punk, amelynek olvadáspontja 142—145 °C.
