170754. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új bifenilil- származékok előállítására
15 170754 16 P példa Jobbraforgató [l-(2'-fluor-4-bifenüil)-etiltio]-ecetsav 290,4 g (1 mól) racém [l-(2'-fiuor-4-bifenilil)-etiltio]-ecetsavat 2,9 liter vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk, és hozzáadunk 178,0 g (1,1 mól) karbonildiimidazolt. Széndioxid fejlődés közben víztiszta imidazolid-oldat keletkezik. Egy óra múlva hozzáadunk 580 g (1,5 mól) koleszterint ([áfg = —30,2°, c=0,5, etilacetátban), és 16 óra hosszat nedvesség kizárásával forraljuk. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot éterben feloldjuk és több ízben híg nátriumkarbonát-oldattal, híg sósavval és végül telített nátriumklorid-oldattal mossuk. Ezután szárítjuk, bepároljuk, és a kapott 719 g bepárlási maradékot a melléktermékek eltávolítására 13 kg kovasavgélből készült oszlopon 9 : 1 arányú ciklohexán-etilacetát eleggyel eluálva szűrjük. A 0,6 Rf -értékű frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. 578 g (87,8%) világossárga olajat kapunk. A bepárlási maradékot feloldjuk 2,3 liter n-butanolban. Három nap alatt 230,7 g kristály válik ki, amely 98—100 C°-on olvad. Ezután n-propanólból, n-butanolból és izopropanolból átkristályosítva 160,6 g (49,6%) ( + )-f l-(2'-fluor-4-bifenilil)-etiltio]-ecetsav-koleszterilésztert kapunk. Olvadáspontja 116—118 C°. [a]2 D ° = +160,5° (c=0,5, 3 : 1 arányú kloroform-etanol eleggyel). A hidrolízishez 144,3 g észtert 1 liter etanolban 18,7 g porított káliumhidroxiddal 30 percig forralunk. Ezután bepároljuk, vizet adunk hozzá és a koleszterint éterrel extraháljuk. A vizes-lúgos fázisból megsavanyítással, extrahálással és 1 : 1 arányú ciklohexán-petroléter elegyből való átkristályosítással jobbraforgató [l-(2'-fluor-4--bifenilil)-etiltio]-ecetsavat kapunk. Kitermelés 59,3 g. Olvadáspontja 67—69 C°. [ocfe° = + 280,8° (c=0,5, 3 : 1 arányú kloroform-etanol elegyben). Q példa Balraforgató [l-(2'-fluor-4-bifenilil)-etiltio]-ecetsav A P példában kapott butanolos szüredéket, amely a balraforgató észtert feldúsítva tartalmazza, bepároljuk és káliumhidroxiddal elszappanosítjuk. A feldúsult balraforgató savat kapjuk, [a]^ = —151,5°. A kapott savból 134,5 g-ot feloldunk 4,7 liter acetonban és forrás közben hozzáadunk 137,0 g ( — )-kinkonidint. Éjszakán át állni hagyva 205,4 g balraforgató sav kinkonidin sója válik ki, amelyet 18 liter acetonból átkristályosítunk. Sósavval elbontva és ismert módon feldolgozva a balraforgató cím szerinti vegyületet kapjuk. Kitermelés 68,0 g. Olvadáspontja 66—68 C°. [a]^ = —281° (c=0,5, 3 : 1 arányú kloroform-etanol elegyben). 1. példa Diasztereomer [l-(2'-Fluor-4-bifenilil)-etilszulfinil-ecetsavak a) Nehezen oldódó izomer 1477 g (5,1 mól) [l-(2'-fluor-4-bifenilil)-etiltio]-ecetsavat 5,1 liter jégecetben szuszpendálva 15 C°-on 30 perc alatt erélyes keverés közben 495 g (5,35 mól) 36,8%-os hidrogénperoxiddal elegyítünk. Ezután a hőmérsékletet 20 C°-ra hagyjuk emelkedni. A reakció lezajlása közben a kiindulási anyag csaknem tökéletesen feloldódik. Egy idő múlva a reakciótermék kikristályosodik. A terméket éjszakán át állni hagyjuk, majd leszívatjuk, jégecettel és petroléterrel mossuk, és 40 C°-on szárítjuk. A hozam 994 g (az elméletinek 63,6%-a). Op.: 164—165 C° (bomlással). MMR-spektrum (deutero-dimetilszulfoxid): —CH3 : dublett, 1,7 ppm, I —CH: kvartett, 4,38 ppm (JH, CH3 =7 Hz) I —CH2: kettős dublett, 3,65 ppm (8v=kb. 18 Hz, J = 14 Hz). 2. példa [l-(2'-Fluor-4-bifenilil)-etilszulfinil]-ecetsav, nehezen oldódó izomer 40 Szétválasztása az optikai antipódokra 53,5 g (0,175 mól) [l-(2'-fluor-4-bifenilil)-etilszulfinil]-ecetsav (op.: 164—165 C°, bomlással) kloroform-etanol 3 : 1 arányú keverékével készített oldatának 400 ml-éhez 45 hozzáadunk 51,5 g (0,175 mól) kinkonidint (faß 0 = — —178°) kloroform-etanol 3 : 1 arányú keverékének 400 ml-ében oldva. A só tiszta oldatát bepároljuk, és a habos maradékot 500 ml benzolban forrón feloldjuk. Az oldatot éjszakán át kristályosodni hagyjuk, ekkor a 50 balraforgató sav mint kinkonidinsó válik ki. A sót szívatással elkülönítjük (72,0 g, op.: 140—144 C°), és ciklohexán-etanol 8 : 1 arányú keverékének 4 literéből átkristályosítjuk. 40,5 g (az elméletinek 77%-a) kinkonidinsót kapunk, 55 amelynek olvadáspontja 146—148 C° (bomlással). Savanyítással és izopropanolból végzett átkristályosítással megkapjuk a balraforgató savat. A hozam 16,6 g (az elméletinek 62%-a). Op.: 168—170 C°. 60 [a]f? = - 131,5° (c =0,5, metanol). A kinkonidinsó-csapadék benzolos szűrletéből megsavanyítással és izopropanolból végzett átkristályosítással 12,9 g jobbraforgató savat kapunk, amelynek olvadáspontja 165—167 C°, [a]g= +100° (c=0,5, meta-65 nol). 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 b) Könnyen oldódó izomer 20 A nehezen oldódó termék ecetsavas szűrletéhez 5,1 liter vizet adunk. A kikristályosodó terméket leszívatjuk, és szárítjuk. A kapott 446 g termékből 80 g-ot etilacetátból háromszor átkristályosítunk, így 29 g anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 149—150 C° (bomlás-25 sal). MMR-spektrum (deutero-dimetilszulfoxid): — CH3 : dublett, 1,7 ppm, I -CH: kvartett, 4,25 ppm (JH cl)3 =7Hz) 30 | = CH2 : kettős dublett, 3,48 ppm (8v=kb. 36 Hz, J = 15 Hz). 8
