170752. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidrogénezett dipirano- ftalazin-származékok előállítására
3 í 170752 4 vagy metilénkloridban, bevisszük a klór- vagy brómatokat. Klóratom bevitelére alkalmas módszer továbbá a foszforpentakloridos kezelés valamely aromás szénhidrogénban, például benzolban vagy toluolban. Az ily módon kapott 3,3,6,6-tetrahalogén-származékokat ezután átalakíthatjuk 3,6-dihalogén-3,6-dialkoxi-vegyületekké, a tetrahalogén-származékokat valamely fém-alkoxiddal, például nátrium-metoxiddal kezelve. b) eljárásváltozat: A b) eljárásváltozat értelmében egy előbbiek szerint előállított III általános képletű tetrahidro-dipirano-ftalazin-vegyületet — ahol Rj jelentése a megadott — valamely IV általános képletű aldehiddel reagáltatunk — ahol R4 jelentése a megadott. Az így kapott I általános képletű 3,6-dibenzilidén-vegyületek — ahol Rt jelentése a megadott és R 2 és R 3 együttesen az (a) általános képletű csoportot képezi, ahol R4 jelentése a megadott —, vagy a III általános képletű vegyületek — ahol Rí jelentése a megadott — jelenlevő 3a,4'-telítetlen kötését redukálhatjuk, például valamely alkálifém^alumínium-hidriddel, mint lítium-alumínium-hidriddel. A szubsztituenseknél — akár összetételben — szereplő „alkil-csoport" kifejezésen 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó alkil-csoportokat értünk, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, terc-butil-, izobutil-csoportot, előnyösen metil- vagy etil-csoportot. A II általános képletű kiindulási anyagokat — ahol Rj jelentése a megadott — az A) reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő [1. I. Cologne, A. Guyot, Bull. Soc. chim. France, 325 (1958)]. A találmány szerinti vegyületeket adagolhatjuk parenterálisan, orálisan, szublingválisan, rektálisan vagy intranazálisan. E célból a találmány szerinti vegyületeket a szokásos módon, gyógyászati segédanyagok segítségével tablettákká, drazsékká, kapszulákká, emulziókká, szuszpenziókká vagy oldatokká, azaz gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. Orális adagoláshoz egyetlen dózisként előnyösen 10— 150 mg-nyi, napi adagként pedig 30—500 mg-os hatóanyag-mennyiséget alkalmazunk. Parenterális adagoláshoz egyetlen dózisként előnyösen 5—100 mg-nyi, napi adagként pedig 50—300 mg-os hatóanyag-mennyiséget alkalmazunk. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák illusztrálják, minden korlátozó szándék nélkül: Kiindulási anyagok előállítása: 2,3,6,7-Tetrahidro-benzo[l,2-b :4,3-b']4H,4H'-dipirano-4,5-dion 150 g foszforpentoxid és 300 g 85%-os foszforsav keverékéhez 40,0 g di-p-(2-karboxi-etoxi)-benzolt (Illb) adunk, majd a reakcióelegyet 7 órán át 110 °C-on keverjük, és utána jégre öntjük. A keletkező csapadékot leszűrjük, szárítjuk és kloroformban oldjuk. Az oldatot előbb 20%-os nátriumkarbonát-oldattal, majd 2 n nátriumhidroxid-oldattal és végül vízzel mossuk. A kloroformos fázist szárazra pároljuk és a maradékot átkristályosítjuk dioxánból, így jutunk a sárga kristályos cím szerinti termékhez, op.: 235 °C. Az anyalúgot bepároljuk és az [1,2-b : 4,5-b']-izomert szilikagéles oszlop-kromatográfiával izoláljuk, eluálószerként 98 :2 arányú benzol-aceton-elegyet alkalmazva, op.:252°C. 5 Találmány szerinti vegyületek előállítása: 1. példa 10 2,3,6,7-Tetrahidro-dipirano[4,3,2-de : 2',3',4'-ij]ftalazin 5,0 g 2,3,6,7-tetrahidro-benzo[l,2-b:4,3-b']4H,4H'-dipirano-4,5-dion és 20,0 g hidrazin-hidrát keverékét 15 2 órát keverjük 20 °C-on. A reakcióelegyet ezután jégre öntjük, a kapott csapadékot leszűrjük és dioxánból átkristályosítjuk, így jutunk 98%-os kitermeléssel a cím szerinti termékhez, op.: 249 °C. 20 2. példa 2,3,6,7-tetrahidro-3,3,6,6-tetraklór-dipirano[4,3,2-25 de: 2',3',4',-ij]ftalazin 1,2 g 2,3,6,7-tetrahidro-dipirano[4,3,2-de: 2',3',4',-ij]ftalazin 6,0 g foszforpentaklorid és 40 ml benzol elegyét 4 órát forraljuk a visszafolyatás hőmérsékletén. Ezután 30 vákuumban lepároljuk az oldószert és a maradékot vízbe öntjük. A vizes elegyet forrásig hevítjük, majd leszűrjük és a csapadékot n-butanolból átkristályosítjuk. így jutunk 77%-os kitermeléssel a cím szerinti termékhez, op.:232°C. 35 3. példa 40 2,3,6,7-tetrahidro-3,6-diklór-3,6-dimetoxi-dipirano[4,3,2,-de: 2',3',4',-ij]ftalazin 0,07 g nátrium és 5,0 g abszolút metanol oldatához 0,50 g 2,3,6,7-tetrahidro-3,3,6,6-tetraklór-dipirano[4,3,-45 2-de : 2',3',4'-ij]ftalazint adunk. A reakcióelegyet 20 °C-on 30 percig melegítjük, majd jégre öntjük. A képződött csapadékot leszűrjük és etanolból átkristályosítjuk. így kapjuk a cím szerinti terméket, op.: 181 °C (bomlás). Analóg módon alakítjuk át a tetraklór-vegyületet a 50 megfelelő 3,6-diklór-3,6-dietoxi-, illetve a 3,6-diklór-3,6--diizopropoxi-vegyületekké. 55 4. példa 2,3,6,7-tetrahidro-3,3,6,6-tetrabróm-dipirano[4,3,2-de:2',3',4'-ij]ftalazin 60 0,01 mól 2,3,6,7-tetrahidro-dipirano[4,3,2-de : 2',3',4'-ij]ftalazin 50 ml kloroformos oldatához hozzácsepegtetjük 2,5 g bróm 15 ml kloroform oldatát 2 óra leforgása alatt, 45 °C-on. Az oldószert ezután vákuumban lepároljuk és a maradékot átkristályosítjuk etanolból. így 65 jutunk a cím szerinti termékhez, op.: 216 °C. 2
