170735. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-klór- 2- klórmetil-4-fenil-kinazolin- 3-oxid előállítására
3 Í70735 4 (ilyen a benzol, metilénklorid, kloroform vagy előnyösen az etilacetát) vizes 3N NaOH oldattal (kis moláris feleslegben) kevertetjük körülbelül —25 °C, előnyösen körülbelül 15 °C hőmérsékleten. Ezt követően a klóracetil-kloridot kis mólfeleslegben körülbelül 15 perc alatt hozzáadjuk, eközben a reakcióhőmérsékletet 15—25 °C alatt tartjuk. A reakcióidő 1—4 óra, bár a reakció lényegében teljesen lezajlik körülbelül 1,5 óra alatt. Előnyben részesítjük ugyan a klóracetilklorídot, de nyilvánvaló, hogy a megfelelő bróm-vegyület hasonló körülmények között használható. Egy előnyben részesített eljárás szerint a metilénkloridban oldott 2-klóracetamido-5-klór-benzofenont szobahőmérsékleten nitrogén alatt körülbelül 1,5—2 mólegyenértéknyi tionilkloriddal és körülbelül 3 mólegyenértéknyi piridinnel reagáltatjuk. A kevertetett elegyet ezután enyhe visszafolyatás mellett körülbelül 18—20 órán át 40—42 °C-on tartjuk. Metilénklorid helyett kloroform — körülbelül 60 °C hőmérsékleten — vagy benzol 80 °C-on használható. Tionilklorid helyett foszgén vagy foszforpentaklorid használható. A fent leírt módon előállított nyers, metilénkloridos 2-(l '-klórimino-2'-klórmetil)-5-klór-benzofenon oldathoz enyhe mólfeleslegben hidroxilamin-hidrokloridot, majd 2—3 mólegyenértéknyi piridint adunk. Piridinhez hasonló bázisok ugyancsak használhatók. Az oldatot 25—40 °C-on addig kevertetjük, amíg a reakció lényegébén befejeződik (20—48 óra). Metilénklorid helyett kloroform —körülbelül 60 °C reakcióhőmérsékleten—vagy benzol 80 °C-on alkalmazható. Kívánt esetben maga a hidroxilamin bázis használható, ez esetben piridin vagy egy hasonló bázis alkalmazására nincs szükség. A 6--klór-2-klórmetil-4-kinazolin-3-oxid, mint olyan, kívánt esetben a kapott reakcióelegyből oly módon különíthető el, hogy ezt a keveréket nátriumkarbonátos jeges-vizes oldatba öntjük és az elkülönült metilénkloridos réteget betöményítjük. Egy másik megoldás szerint a vegyület hidrokloridként izolálható a reakcióelegy jeges vízbe való öntésével és az elkülönült metilénkloridos réteg feldolgozásával. A találmány szerinti eljárással kapott termék, a é-klór-2-klórmétü-4-fenil-kínazolin-3-oxid ismert hasznos pszichoterápiás szerekké, a klórdiazepoxiddá és a diazepammá alakítható, a reakcióvázlatban és különösen a föntiekben említett szabadalmi leírásokban bemutatott eljárások segítségével. 1. példa A 2-klóracetamido-5*klór'benzofenon előállítása 23,17 g (0,1 mól) 2i amino-5-klór-benzófenon 200 ml etilacétáttal előállított kevertetett oldatát nitrogénatmoszférában 15 °C-ra hűtjük le. Ezután jeges-vizes fürdővel való hűtés mellett hozzáadunk 36,7 ml (0,11 mól) 3N vizes NaOH-oldatot, mimellett a hőmérsékletet 15 és 20 "C között tartjuk, majd csepegtetve hozzáadunk 8,76 ml (0,11 mól) klóracetilklorídot 15 perc alatt, miközben a reakció hőmérsékletét 15—25 °C-on tartjuk. A klóracetilklorid^adagolás befejezése után szilárd anyag-tömeg jelenik meg. A szuszpenziót körülbelül 1,5 órán át 20—23 °C-on kevertetjük. A szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk és 100 ml etilacétáttal mossuk. Az egyesített tiszta etilacetátos oldatot ezután körülbelül 1/2 térfogatra töményítjük és az etilacetátot n-heptánnal helyettesítjük. A kapott fehér kristályos anyagot szűréssel összegyűjtjük, n-heptánnal mossuk és állandó súlyig szárítjuk. 29,5 g (az elméleti 5 96%-a) 2-klóracetát-amido-S-klór-benzofenont kapunk, olvadáspont 119—120 °C. Elemzés: 10 a C15 H a N0 2 Cl 2 képletre számított (%): C 85,46; H 3,60; N 4,54; Cl 23,01 talált (%): 58,62; 3,59; 4,45; 23,80. 2. példa 20 A 2-(r-klórimino-2'-klórmetil)-5-klór-benzofenonelőállítása 5 g (16,2 mmól) 2-klóracetamido-5-klór-benzofenont nitrogén-atmoszférában 100 ml metilénkloridban oldunk. Ehhez az oldathoz szobahőmérsékleten hozzáadunk 25 1,77 ml (24,3 mmól) tionilkloridot, majd 3,92 ml (48,6 mmól) piridint. A kevertetett elegyet enyhe visszafolyatás mellett 18 órán át 40 ± 2 °C-on tartjuk. Az iminklorid-képződést magmágneses rezonanciával mutatjuk ki, nevezetesen: a CH2 C1 kémiai eltolódásával (8 4,11 ppm-30 ről 5,17 ppm-re), és az NH dublett csúcsok — 8 8,6 és 8,8 ppm-nél — eltűnésével. A nyers iminklorid metilénkloridos oldatát közvetlenül, elkülönítés nélkül használjuk fel a következő reakció-lépésben. 3. példa 40 A 6"klór-2'-klórmetil-i 4-fenil*kinaz0lin-3-oxid előállítása. A 2. példa szerint előállított metilénkloridos nyers iminklorid oldathoz (100% vagy 16,2 mmól iminkloridot 45 feltételezve) szobahőmérsékleten (24 °C) hozzáadunk 1,237 g (1,1 egyenérték, 17,8 mmól) hidroxilamin-hidrokloridot, majd 2,88 ml (2,2 egyenérték) piridint. A reakcióelegyet 48 órán át szobahőfokon kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 5,15 g (3 egyenérték, 48,6 mmól) 50 nátriumkarbonátot tartalmazó jeges vízbe öntjük. Az elkülönült metilénkloridos réteget vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és szűrjük. Az oldatot körülbelül 1/2 térfogatra töményítjük be és a metilénkloridot n-hexánnal helyettesítjük. A képződött 55 kristályos anyagot hexánban granuláljuk, szűréssel öszszegyűjtjük, hexánnal mossuk és szárítjuk. 3 g (60,6%) 6-klór-2-klórmetil-4-fenil-kinazolin-3-oxidot kapunk, olvadáspont 132—134 °C. 60 Elemzés: CuB^NaOClj-re számított (%): C 59,03; H 3,30; N 9,18; Cl 23,24; 65 talált (%): C 59,23; H 3,64; N 9,37; Cl 23,26. 2
