170735. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-klór- 2- klórmetil-4-fenil-kinazolin- 3-oxid előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1975. IX. 17. (Pl—488) Amerikai Egyesült Államok-beli elsőbbsége: 1974. IX. 23, (508 103) Közzététel napja: 1977. III. 28. Megjelent: 1978. III. 31. 170735 Nemzetközi osztályozás: C 07 D 239/76 Feltalálók: Nakanishi Susumu vegyész, Niantic, Barth Wayne Ernest vegyész, East Lyme, Connecticut, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: Pfizer Inc., New York, New York, Amerikai Egyesült Államok Eljárás 6-klór-2-kIórmetil-4-fenil-kmazolin-3-oxid előállítására i A találmány tárgya eljárás a 6-klór-2-klórmetil-4-fenil-kinazolin-3-oxid és intermedierjei előállítására. Az l,4-benzodiazepin-4-oxidok: a 7-klór-2-metilamino-5-fenil-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxid (klórdiazepoxid) és a 7-klór-l,3-dihidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodia- 5 zepin-2-on (diazepam) kiterjedt klinikai alkalmazásra találnak pszichoneurotikus állapotok kezelésében, amelyek feszültségben, szorongásban, félelemben, fáradtságban, levertségben, izgatottságban nyilvánulnak meg, valamint akut alkohol-elvonás esetén. Ezeknek a vegyü- 10 leteknek és közti termékeiknek az előállítását például a 2,839.992; 3,311.612; 3,446.806; 3,340.253; 3,102.116; 3,109.843 és 3,136.815 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások írják le. A találmány tárgya eljárás a 6-klór-2-klórmetil-4-fenil- 15 -kinazolin-3-oxid előállítására, amely kulcsfontosságú intermedier ismert hasznos pszichoterápiás szerek, a klórdiazepoxid és a diazepam szintézisében. Ezt a közti terméket a 2-(r-klórimino-2'-klórmetil)-5-klór-benzofenon ciklizálásával állítjuk elő, amelyet viszont a 2-ami- 20^ no-5-klór-benzofenon 2-klóracetamido-5-klór-benzofenonná való klóracetilezésével és ezt követő iminklorid-képzéssel kapunk. A 7-klór-2-metilamino-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxid (klórdiazepoxid) és a 7-klór-1,3-dihidro-1 -metil-5- 25 -fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on (diazepam) előllítására irányuló ismert eljárás magában foglalja egy fontos intermedier, a 6-klórmetil-4-fenil-kinazolin-3-oxid felhasználását. Ezt a vegyületet, amelyet a 2,893.992 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban 30 írnak le, úgy állítják elő, hogy a 2-amino-5-klór-benzofenont oximmá (alfa- és beta-oxim keverékévé) alakítják át, amelyet a továbbiakban sósav és ecetsav elegyével kezelnek a kívánt vegyület előállítására. Ez metilaminnal reagáltatható klórdiazepoxid keletkezése közben vagy egy műveletsorozattal diazepammá alakítható. A találmány szerinti új eljárás egy másik úttal kapcsolatos a 6-klór-2-klórmetil-4-fenil-kinazolin-3-oxid előállítására, amely új közti termék: a 2-klóracetamido-5-klór-benzofenon és a 2-(r-klórimino-2'-klórmetil)-5--klór-benzofenon alkalmazását foglalja magában. Ez a javított eljárás, amely elkerüli a fent említett 2-amino-5--klór benzofenon-oximok a, (J-keverékének zavaró keletkezését, sima lefolyású és magas kitermeléssel szolgáltatja a kívánt közti terméket. A találmány szerinti új eljárás kiindulási anyagainak előállítására a 2-amino-5-klór-benzofenont klóracetilezzük 2-klóracetamido-5-klór-benzofenon keletkezése közben. Az ezt követően végrehajtott iminklorid-képzés 2-(l '-klórimino-2'-klórmetil)-5-klórbenzofenonhoz vezet. A találmány szerinti eljárással összhangban a 2--(1 '-klórimino-2'-klórmetil)-5-klór-benzofenon ciklizálása 6-klór-2-klórmetil-4-fenil-kinazolin-3-oxidot eredményez. A szintézis teljes menete a reakcióvázlaton látható. A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagait a következőképpen állítjuk elő: A 2-klóracetamido-5-klór-benzofenont előnyösen nitrogén atmoszférában oly módon állítjuk elő, hogy a 2--amino-5-klór-benzofenon szerves oldószeres oldatát 170735 1