170709. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cisztin származékok előállítására
MAfTVAP SZABADALMI 170709 NÉPKÖZTÁRSASÁG LEÍRÁS Nemzetközi osztályozás: Bejelentés napja: 1973. IX. 24. (11—162) C 07 C 149/247 Bulgáriai elsőbbsége: 1972. IX. 26. (21 479) ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1977. III. 28. Megjelent: 1978. III. 31. * Feltalálók: Alexiev Boris Vassilev oki. mérnök, Stoev Stoitscho Borissov oki. mérnök, Prof. Spassov Alexander Vassilev vegyész, dr. Maneva Liljana Stoilova orvos, dr. Emanuilov Emanuil Alexandrov állatorvos, Golovinski Evgeni Viktorov oki. vegyész, Szófia, Bulgária Tulajdonos: Institut Po Biochimia pri Ban, Szófia, Bulgária Eljárás cisztin származék előállítására i A találmány tárgya eljárás I általános képletű cisztin származék — ahol X jelentése —NHN(CH 2CH 2 C1) 2 csoport, Y jelentése —H.HBr, R jelentése —CH2 —S—S—CH 2 —CH(NH 2 .HBr). 5 . CONHN(CH2 CH 2 Cl) 2 csoport — előállítására A fenti vegyület a módosított aminosavak csoportjához tartozik és antibakteriális, valamint antitumoraktivitását vizsgáltuk. Ez a vegyület biológiai, valamint 10 vegyészeti szempontból nagyjelentőségű. A találmány szerint előállított aminosav: a cisztin-N,N-bisz-((J-klóretií)-dihidrazid-dihidrogén- 15 bromid olyan új vegyület, amely antimetabolikus alkilező csoportokat tartalmaz. A vegyület antibakteriális és tumorellenes hatással egyaránt rendelkezik. Az új vegyület az 20 ismert alkilező csoportokat tartalmazó citosztatikumok körébe tartozik, de új vegyületcsoportot alkot, mert antimetabolikus hatású alkilező csoportot is tartalmaz. [Alan C. Sartorelli William A. Creaseu. Ann. Rev. Pharmacol, 2,51—72 (1969). G. Mathe, La Chimio- 25 therapie des Cancers, Paris, 1966. H. B. Wood, jr.Cancer Chemetherapy Pep. Part 3, Vol. 2, N° 1, 1971.]. Az I általános képletű cisztinszármazékot úgy állítjuk elő, hogy N,N-védett cisztin dikloridot vízmentes etilacetátos közegben aszimmetrikus bisz-(ß-kloretil)- 30 -hidrazinnal reagáltatunk és a kapott termék védőcsoportjait hidrogénbromiddal lehasítjuk. A szintetizált aminosav-származék a következőképpen bontódik le: a karboxilcsoportok 4 n nátriumhidroxid oldattal való kezelés útján vizes-alkoholos-közegben és az aminocsoportok brómhidrogén oldattal jéghideg ecetsavban való kezelés útján. Az elbontás útján kapott vegyületet színtelen kristályok formájában kapjuk. A védett tennék vízben oldhatatlan, azonban etanolban, acetonban, etilacetátban és más szerves oldószerekben jól oldódik. A lebontott termék dihidrobromidja vízben jól oldódik, azonban szerves oldószerekben oldhatósága jelentéktelen. A szintetizált aminosav-származék jelentős antibakteriális hatással rendelkezik a Sarcinae lutea és a Staphilococcus mutánsokkal így a VF—2 és VF—3 mutánsokkal szemben. Az L-cisztin-N,N-bisz-(ß-kloretil)-dihidrazid-dihidrobromid gátolja a Sacinae lutea és a Staphilococcus mutánsok, így a VF—2 és a VF—3 növekedését, éspedig a gátlás 1 [xmól/ml koncentráció esetén 97% — és 100%-os és 0,5 [xmól/ml koncentrációnál a VF—3 Staphilococcus mutánsok esetén 100%-os. A találmány szerinti eljárással előállított vegyület kísérleti állatokba átültetett bizonyos fajtájú daganatok fejlődését is meggátolja. Az L-cisztin-N,N-bisz-( ß-kloretil)-dihidrazid-dihidrobromid toxicitását vizsgálva egéren az LD50 értéke 7 mg/kg, patkányon intraperitoneálisan 47 mg/kg. Ezeket az adatokat 3 hónapos vizsgálati periódus alapján kaptuk és az adatok szerint 2—4 mg/kg-os dózisok 170709 1
