170700. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6-[2-(p- hidroxifenil)- 2-amino- acetilamino]-2,2- dimetilpenám- 3-karbonsav- származékok előállítására
21 170700 22 végtermék a cím szerinti penicillinvegyületet 85—90%ban tartalmazza. A szennyezés viszonylag csekély menynyiségű bomlási termékekből, a kétszeresen redukált (azaz di-benzilezett) penicillinből és acetonból áll. Mivel 2 egyenértéknyi nátriumhidrogénkarbonátot adtunk az oldathoz, ezért a végtermék penicillinmólonként valamivel kevesebb, mint 1 mól nátriumhidrogénkarbonátot is tartalmazhat. A vékonyrétegkromatogramot kovasavgélen, 95 : 5 : 5 arányú metanol-ecetsav-víz eleggyel állítjuk elő, és ezen a kromatogramon a cím szerinti vegyület Rf értéke 0,9 (ultraibolya-pozitív), míg a di-benzilezett penicillin 0,25 Rf értékkel jelenik meg. Infravörös-spektruma (KBr-tabletta, cm-1 ): kb. 3100—3600, vállak, +3050, 2970 és 2935, 1765, 1690 (váll), 1640—1660, 1595—1615, +1550 (váll), 1515, 1455, 1400, 1380 (váll), 1320—1340, 1220—1260, 1180, 1135, 1090 (erőteljes), 1010—1035, 985, 900, 870, 845, 750, 710. PMR-spektrum: 4: 1 arányú d6 -DMSO és DC0 2 D keverék, 60 Mc, DSS, 8-értékek ppm-ben): 1,48 és 1,60 (6H), 4,26 (s, 1 H), 4,86 (d, J«7,0 cps, 2 H), 5,45 (s) és 5,35 to 5,60 (AB-q, J ^4,0 cps) együtt 3 H); 6,65—7,3 (q-szerű J, % 8,2 cps) és kb. 7,35 együtt 9 H. A fent leírt kísérlet világosan mutatja, hogy annak a ténynek következtében, hogy a második benzilcsoport reduktív eltávolítása lényegesen kisebb sebességgel megy végbe, tiszta állapotban lehetséges mono-debenzilezett redukciós terméket előállítani. Nyilvánvaló, hogy a mono-debenzilezett termék előállításának érdekében csak egy egyenértékű nátriumhidrogénkarbonátot kell alkalmazni, és ha a kétszeres redukció termékének keletkezését tovább akarjuk csökkenteni, úgy kissé mérgezett katalizátort kell használni, és/vagy a redukciót pontosan a kiindulási vegyület teljes átalakulása előtt meg kell szakítani; a változatlan kiindulási anyag a végtermékből etanolos mosással könnyen eltávolítható. 7. példa D-6-{a-[3-(Dihidroxi-foszfinil)-ureido]-p-hidroxibenzil-karbonamido}-penicillánsav-trinátriumsó A 3. példa szerint előállított 690 mg (0,94 mmól) D-6-{a-[3-(dibenziloxi-foszfinil)-ureido]-p-hidroxibenzil-karbonamido}-penicillánsav-nátriumsót és 168 mg (2 mmól) nátriumhidrogénkarbonátot 15 ml vízben feloldunk, az oldathoz 0,1 g 10%-os palládium-szenet adunk, majd hidrogént vezetünk be. Miután a reakciókeveréket szobahőmérsékleten 5 óra hosszat kevertük, még 0,2 g 10%-os palládium-szenet adunk hozzá, és a redukciót tovább folytatjuk. Összesen 6 óra hosszat tartó keverés után a készített vékonyrétegkromatogram azt mutatja, hogy a kiindulási vegyület teljesen átalakult, és a 6. példa végtermékének és a cím szerinti vegyületnek keveréke keletkezik. A redukciót ezután éjjelen át tovább folytatjuk. A következő napon a reakciókeverékhez 5 ml vizet és további 0,5 g 10%-os palládium-szenet adunk, és a redukciót még 2,5 óra hosszat folytatjuk. Ekkor a széndioxid-fejlődés megszűnik, és a készített, vékonyrétegkromatogram azt mutatja, hogy a 6. példában kapott végtermék már teljesen eltűnt. A reakciókeverékhez acetont adunk, szűrést elősegítő anyagot átszívatással elválasztjuk, és a szüredéket vákuumban bepároljuk. A maradékot vízmentes etanollal eldörzsölve, a kapott szilárd terméket szűréssel elkülönítjük, etanollal és vízmentes acetonnal mossuk, és vákuumban bepároljuk. Ily módon 0,5 g cím szerinti 5 vegyületet (80%) kapunk. Ez a termék a vékonyrétegkromatogram és magmágneses rezonanciaspektrum alapján 90%-os tisztaságúnak bizonyul. Infravörös-spektrum: kb. 3100—3600, 2970 (váll), 10 1760, 1640—1660 (nagyon erőteljes), 1600, 1540—1560, 1510, 1450, 1400, 1370 (váll), 1320, kb. 1250 vállakkal, 1180, 1135 (váll), 1110 (erőteljes), 985 (erőteljes) 890, 840, 790. PMR-spektrum: (D2 0, 60 Mc, DSS, 8-értékek ppm-15 ben): 1,46 és 1,53 (6 H), 4,20 (s, 1 H), 5,2 (kissé széles s, 1 H), 5,44 (s, 2 H), 6,8—7,45 (q-szerű, 4 H). 8. példa 20 D-6-{a-[3-(Difenoxi-foszfinil)-ureido]-p-hidroxibenzil-karbonamido}-penicillánsav-nátriumsó 2,65 g (6,0 mmól) a-[3-(difenoxi-foszfinil)-ureido]-4--hidroxifenilecetsav és 1,40 g (7,3 mmól) l-etil-3-(3-25 -dimetilamino-propil)-karbodiimid-hidroklorid 25 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához 70 ml diklórmetánt adunk, a reakciókeveréket 7 percig keverjük, majd hozzáadunk 1,45 g (6,6 mmól) olyan 6-amino-penicillánsavat, amelyet előzőleg 0,97 ml (6,6 mmól) 30 trietilaminnal (TEA) és 0,84 ml (6,6 mmól) trimetilklórszilánnal (TMCS) szilileztünk 15 ml diklórmetánban. Két óra hosszat tartó reagáltatás után a vékonyrétegkromatogram szerint az átalakulás 40%-nak bizo-35 nyúl (1 : 5 : 4 arányú ecetsav-etilacetát-aceton elegyben a vegyület Rf értéke 0,7). A reakció folyamán sárga olaj válik ki, ezt elkülönítjük, és kiontjuk. A maradék reakciókeveréket 7 pH-nál vízbe öntjük, és etilacetáttal extraháljuk. 40 Ezután a pH-t 4,7-re állítjuk be, és etilacetáttal extrahálunk. A kivonatot magnéziumszulfáton szárítva, szűrőn elválasztva, a szüredékből az etilacetátot ledesztillálva, a maradékhoz 2 mmól nátriumhexanoátot adunk, mire 1,23 g (32%) kívánt terméket különítünk 45 el. Feltételezett szerkezetét mágneses rezonanciaspektrum segítségével bizonyítjuk. A vékonyrétegkromatogram szerint a kapott termék valószínűleg a D- és L-alakban levő vegyületek keveréke. A kiindulási anyagként használt a-[3-(difenoxi-foszfinil)-ureido]-4-hidroxifenil-50 ecetsav olvadáspontja 160—170° (bomlik). Infravörös spektruma: 990, kb. 1200, 1650 és 1710 cm-1 . PMR-spektruma (d6 -DMSO) 60 Mz, FMS, 8-értékek ppm-ben): 5,15 (d, CH), 6,6—7,4 (aromás H). 9. példa D-6-{a-[3-(Benziloxi-etoxi-foszfinil)-ureido]-p-hidro-60 xibenzil-karbonamido }-penicilláns'av-nátriumsó 1,0 mmól a-[3-(benziloxi-etoxi-foszfinü)-ureido]-4--hidroxifenilecetsav és 0,25 g (1,2 mmól) l-etil-3-(3--dimetilamino-propil)-karbodiimid-hidroklorid 4 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához hozzáadunk 65 15 ml diklórmetánt, a reakciókeveréket 7 percig kever-11
