170682. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új halogénmetoxi- alloberbánon-származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY 170682 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Bejelentés napja: 1974. XII. 24. (Cl 1533) Közzététel napja: 1977. III. 28. Megjelent: 1978. III. 31. Nemzetközi osztályozás : C 07 D 455/04 C 07 D 499/14 Feltalálók: Dr. Szántay Csaba vegyészmérnök, egyetemi tanár, 15% Dr. Szabó Lajos vegyészmérnök, 15% Dr. Tőke László vegyészmérnök, 15% Dr. Tóth István vegészmémök, 15% Dr. Virág Sándor orvos, 30% Dr. Cseh György orvos, 10% Budapest Tulajdonos : CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Rt., Budapest Eljárás új halogén-metoxi-alloberbánon-származékok előállítására i Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű — ahol R1 és R2 jelentése metilcsoport, vagy együttesen metiléncsoport, R3 és R5 közül az egyik jelentése metoxikarbonil-csoport, a másik hidrogénatom, 5 R4 és R6 közül az egyik jelentése hidrogén- a másik halogénatom-, új halogén-metoxi-alloberbánon-származékok hidrogénhalogenidjeinek előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű — ahol R1 és R2 jelentése a fenti és a metoxikarbonil-csoport a 10 13-as vagy 15-ös helyzetben lehet — metoxi-alloberbánon-származékot halogénezőszerrel reagáltatunk, majd adott esetben a bróm-atommal a metoxikarbonil-csoporthoz meta-helyzetben szubsztituált termék előállítására a primer módon keletkezett, a brómatomot a meto- 15 xikarbonil-csoporttal azonos szénatomon tartalmazó termékben a brómatomot meta-helyzetbe vándoroltatjuk oly módon, hogy a terméket hidrogénbromid és/vagy más sav jelenlétében melegítjük. A vegyületek hatásait vizsgálva azt találtuk, hogy azok 20 a prosztaglandin rendszerrel állnak összefüggésben. Farmakológiai értelemben a prosztaglandin rendszer a „prosztaglandin-receptort”, a bioszintézist és a katabolizmust végző mechanizmust foglalja magába. A „prosztaglandin-receptorra” gyakorolt hatást túlélő 25 szerveken vizsgáltuk, melyek prosztaglandin adásra anyagcsere vagy mechanikai változással reagálni képesek; ilyenek a zsírszövet, a gyomor fundus izomzat és a méh. A zsírszövet anyagcseréjére gyakorolt hatást patkény mellékhere-melletti zsírszövetnek adrenerg izgató 30 170682 2 izopropilnoradrenalinnal (0,05 [ig/ml/200 [lg zsírszövet) indukált lipolízisével mértük Krebs—Ringer oldatban végzett inkubálás során [Steinberg, D., Vaughan, M., Nestel, P., Bergström, P.: Biochem. Pharmacol. 12. 764 (1963)]. A patkány gyomor fundus hosszanti izomcsík, illetve terhes patkány méh izomcsik kontrakcióját O2—CO2 gázkeverékkel átáramoltatott Krebs— Ringer oldatban felfüggesztve kimográfiásan vizsgáltuk [Chang, H. C., Gaddum, J. H.: J. Physiol. (London) 79. 255 (1933)]. A prosztaglandin bioszintézisét kos ondóhólyagból nyert szintetáz preparátumon mértük arachidonsav és glutation jelenlétében spektrofometriás módszerrel [Yoshimoto, A., Ito, H., Tomita, K.: J. Biochem (Tokyo) 68, 487, (1970)]. A prosztaglandin-15-hidroxidehidrogenáz aktivitás mérését tüdőből nyert enzimmel (4—5 E) pH 7,5 közegben 220 jzmól NADés 18 //mól PGE2 hozzáadásával végeztük [Marazzi, M. A., Matschinsky, E. M.: Prostaglandins 1, 373 (1972)]. A vegyületek alkalmazásánál észlelt változásokat — összevetve a PGF2a hatásával — az alábbi táblázatban foglaljuk össze. Az eredményekből kitűnik, hogy míg az Ha. jelzésű vegyület sósavas sója csak egyetlen teszten, a prosztaglandin-15-hidroxi-dehidrogenáz aktivitásának enyhe gátlásával (0,5 X10"3 mól koncentrációban 10%-os gátlás) mutat hatást, addig a másik két vegyület több ponton is kapcsolódik a prosztaglandin rendszerrel. Hatásaik azonban meglepő módon minőségileg különböznek egymástól. 1
