170681. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 5-szubsztituált kinolinkarbonsav származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 170681 4 —NH a Ri R2 Rs 5-helyzet-6,7-metiléndioxi etil H ben 6,7-metiléndioxi hidroxi H 6,7-metiléndioxi metoxi H 8-metil etil H 7-helyzet-H etil etil. ben A táblázatban feltüntetett vegyületekről ismeretesek adatok, ezek tekinthetők tehát ismert vegyületeknek. A szabadalom szerinti, az 5- vagy 7-helyen aminocsoportot tartalmazó anyagokat a megfelelő nitro-vegyületek redukciójával állítják elő. A katalitikus redukciót lúgos-vizes közegben vagy dimetilformamid oldószerben végzik. Hatástani vizsgálati eredményt ugyanazon két vegyületre ismertetnek, mint a fenti 4,897.879 sz., japán szabadalmi leírásban, s ugyanazon eredményt közlik itt is. A találmány tárgya abban is különbözik a 4,897.879 sz., japán szabadalomtól, hogy mi olyan esetekben írtuk le a hidrolízist, amikor a kinolin-gyűrű nitrogénatomján nincs szubsztituens (ld. 3b és 4. példákat). A vegyületek ebben a formában keto-enol tautomer elegyet képeznek. A hivatkozott japán szabadalmi leírás szerint ezzel szemben a kinolingyűrű nitrogénjén alkil- vagy alkoxi helyettesített anyagokat hidrolizálnak, azaz kizárólag keto tautomer formában levő vegyületek reakciójáról van szó, melyek mások, mint az általunk leírtak. A 3b., példánkban szereplő 5-nitro-helyértesített vegyület egyáltalán nem tartozik a hivatkozott szabadalom oldalmi körébe; ott csak 5-amino-szubsztituált anyagok hidrolízisét védik. Ezen túlmenően a japán szabadalmi leírás az 5-amino-oxolinsav előállításánál (2. példa), amelyet a megfelélő 5-nitro-vegyületből hidrolízissel készítenek, egyáltalán nem közöl hozamot, ami kérdésessé teszi az eljárás hatékonyságát. Itt említjük meg, hogy mind a 4,897.879, mind a 4,897,880 sz., japán szabadalmi leírás szerint kiindulási anyagként használják az 5-nitro-helyettesített-4-kinolin-3-karbonsav származékokat, melyekről semmi adatot nem közölnek. Arra sem történik utalás, hogy ezen vegyületeket hogyan állították elő, vagy honnan váltak ismertté. A szakirodalomban ugyanis ezek a vegyületek nem ismertek, elsőnek mi írtuk le és jellemeztük ezeket a fontos kiindulási anyagokat az 5-amino-vegyületek előállításához. A 4,897.880 sz., japán szabadalmi leírás az 5-nitrocsoport redukciójára vonatkozik. A leírás 4., 5., 6. és 7. példájában foglaltakra nem térünk ki; ezek más vegyületek, nem érintik a találmány tárgyát. Azon túlmenően, hogy mi az 5-nitrovegyületeket is adatszerűen jellemezzük és az 5-amino-vegyületekből további új anyagokat állítottunk elő, a találmánynak az 5-nitro-6,7-metiléndioxi-N-etil-4-oxo-kinolin-3-karbonsav redukálására vonatkozó része eljárásilag különbözik a hivatkozott 4,897.880 sz., japán szabadalmi leírás redukciós lépésétől, melyben ugyanazt a vegyületet állítják elő. A hivatkozott leírás 1., 2. és 3. példája részletezi a redukciós folyamatot. Az 1. és 3. példában leírt módszer (nátriumbórhidrides, illetve vas-kloriddal végzett redukció) teljesen különböző eljárás az általunk leírthoz képest. Az 1. példában megadott 55,07%-os termelés, illetve a 3. példában szereplő 50,72%-os hozam amúgy is rávilágít ezen 5 eljárások hátrányos voltára. A japán szabadalmi leírás 2. példája ír le a mienkhez hasonló katalitikus hidrogénezési folyamatot a kérdéses vegyület előállítására. A redukciót lúgos közegben, palládium/szén katalizátor jelenlétében hidrogéngáz beve-10 zetéssel végzik. 65,21 %-os hozammal kapják az 5-amino-6,7-metiléndioxi-N-etil-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat, melynek még az olvadáspontját sem közlik, ami kérdésessé teszi a vegyület azonosságát és tisztaságát. A találmány savas közegben kivitelezett katalitikus 15 hidrogénezésre vonatkozik (ld. 6. példa). A redukció hozama 86%, s a keletkezett nyers termék is már olyan tiszta, hogy átkristályosítás után az olvadáspont gyakorlatilag változatlan marad. A savas közegben végzett katalitikus reakció ezért sokkal kedvezőbb, mint a lúgos re-20 dukció, mert a végtermék rosszul oldódik lúgban az amfoter karakter miatt. Valószínűleg a nem kielégítő oldékonyság okozta a japán szabadalmi leírásban közölt rosszabb hozamot, ahol a katalizátorral együtt a végterméket is kiszűrték a reakcióelegyből a feldolgozás során. 25 Ezzel szemben a végtermék, az 5-amino-oxolinsav jól oldódik savas közegben, a redukció teljes mértékben végbemegy, a katalizátor eltávolításakor nem lép fel anyagveszteség és 86%-os termeléssel kinyerhető a tiszta, további feldolgozáshoz megfelelő minőségű termék. 30 Az „5-amino-oxolinsav" előállítására a savas közegben végzett katalitikus redukció a legnagyobb hozamot és legtisztább terméket eredményező eljárás. A példaként felhozott szabadalmi leírásokon kívül 35 más közleményekben is beszámolnak hasonló típusú anyagok szintéziséről. A hatástani eredményekből az tűnik ki, hogy mindezideig nem sikerült az oxolonsavval azonos, vagy azt megközelítő, illetve túlszárnyaló hatású bakteriosztatikumot előállítani. 40 Új vegyületeink farmakológiai vizsgálatának kvantitatív eredményei a következők: Acetilamino-oxolinsav (7. példa): Baktériumtörzs Minimális gátló 45 koncentráció mg/ml Proteus vulgaris 25 Bacillus cereus var. mycoides 25 Bacillus subtilis 15 50 Etilamino-oxolinsav (8. példa): Proteus vulgaris 60201 1,1 Proteus vulgaris 60001 0,9. A találmány tárgya tehát eljárás részben új (1) általá-55 nos képletű vegyületek előállítására — mely képletben X jelentése amino-, —NH—(Cj_4)-alkanoil- vagy —NH—(Ci_4 )-alkil-csoport, R és R 1 jelentése azonos vagy különböző lehet és jelentésük hidrogénatom vagy C(_4-alkil-csoport — (II) általános képletű vegyületek 60 (ahol R és R1 jelentése a fenti) redukciója útján, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — ahol R és R1 jelentése a fenti — savas közegben, előnyösen ecetsav-sósav elegyében, palládium-csontszén katalizátor jelenlétében redukálunk, majd kívánt esetben a 65 kapott, X helyén amino-csoportot tartalmazó (I) álta-2
