170680. lajstromszámú szabadalom • E új tiazolo- és izotiazolo-izokinolinok előállítására
7 170680 8 Az ismertetett adatokból eredően a fenti készítmény 200 gamma/kg-os dózisban a szívműködés hatásfokát 42%-kal javította. Terápiás indexek figyelembevételével a fenti szer 13,6-szor aktívabb a Carbochromennél koronária-átfolyást tekintve, a koronária-rezisztenciánál pedig 44-szer aktívabb a fenti szernél. Mind a femorális mind a carotis érterületén belül jelentősen fokozza az átáramlást, csökkenti a rezisztenciát. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük. 1. példa 0,7 g kálium-rodanidot 20 ml forró vízmentes alkoholban feloldunk, a forrásban levő oldathoz adagolunk fél óra alatt 0,9 g l-klórmetil-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-izokinolin-hidrokloridot, majd a reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk Az oldószert lepároljuk, a maradékhoz vizet adunk. 0,9 g 3-imino-8,9--dimetoxi-3,4,5,6-tetrahidro-tiazolo[4,3-a]izokinolin-rodanidot kapunk. Op.: 220 C° (96%-os alkoholból kristályosítva.) Összegképlet: C14 Hi 5 N 3 S 2 0 2 . Mólsúly: 321,42. Analízis: C% =51,88; H% =4,68; N% = 13,13; S% = 19,67; (Számított: C% =52,28; H% =4,70; N% = 13,07; S% = 19,96) A fenti sóból 1,0 g-ot 20 ml forró vízben feloldunk, majd az oldatot 10%-os nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk. Lehűléskor 0,8 g 3-imino-8,9-dimetoxi-3,4,5,6--tetrahidro-tiazolo-[4,3-a]izokinolin kristályosodik ki. Op.: 145 C° (benzin-benzol-elegyből kristályosítva). Összegképlet: C13 H 14 N 2 02S. Mólsúly: 262,32. Analízis: C% =59,50; H% =5,12; N% = 10,66; S% = 11,93; (Számított: C% = 59,52; H% = 5,38; N°/„ = 10,68; S% = 12,22) 0,5 g fenti sót 10 ml víz és 1 ml tömény sósav elegyében melegítés közben feloldunk, az oldatot forrón szűrjük. Lehűléskor 0,5 g 3-imino-8,9-dimetoxi-3,4,5,6--tetrahidro-tiazolo[4,3-a]izokinolin-hidroklorid kristályosodik ki. Op.: 272—274 C° (b) (96%-os alkoholból kristályosítva). Összegképlet: C13 Hi 5 N 2 0 2 SCl. Mólsúly: 298,79. Analízis: C% =52,11; H% =5,16; N% =9,65; S% = 10,70; Cl% = 11,60; (Számított: C% = 52,29; H% = 5,06; N°/„ =9,38; S% = 10,73; Cl% = 11,87). 2. példa Az eljárás technikailag különösen előnyös változata az l-(ciano-metilén)-l,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-izokinolin brómozásának és rodanidos reakciójának egy lépésben való elvégzése. 2 literes keverős készüléket hűtővel, hőmérővel és csepegtető tölcsérrel látunk el. A lombikba bemérünk 57,5 g (0,25 mól) l-(ciano-metilén)-l,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-izokinolint, 215 g (0,255 mól) nátriumhidrogénkarbonátot, 375 ml metanolt. Keverés közben forrásig melegítjük az elegyet, majd a 60 C°-ra lehűlt oldatba 20 perc alatt 40 g (0,25 mól) brómot csepegtetünk be. Becsepegtetés közben a fejlődő széndioxid a rendszerből eltávozik. Ezt követően az oldatot felforraljuk és 40 g (kb. 0,4 mól) káliumrodanid 300 ml metanollal készített oldatát folyatjuk hozzá. A csapadékos oldat átmenetileg oldódik, majd laza, nagytömegű csa-5 padék válik ki. Másfél órát forraljuk, éjszakán át jégszekrényben pihentetjük az anyagot. Szűrjük, a szűrőről lekapart anyagot 500 ml vízben szuszpendáljuk, 20 ml n nátriumhidroxiddal lúgosítva az oldatot. Ismét szűrjük, mossuk 3 X 100 ml vízzel. Az l-ciano-3-imino-10 -3,4,5,6-tetrahidro-8,9-dimetoxi-tiazolo[4,3-a]izokinolin súlya: 62,3 g (Termelés: 86,8%) Op.: 229—230 C° (bomlás). 15 3. példa 4,0 g kálium-rodanidot 200 ml forró vízmentes alkoholban feloldunk, majd a forrásban levő oldathoz 20 adagolunk fél óra alatt 0,8 g l-(a-bróm-cianometilén)-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolint. További négy órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékhoz vizet adunk. 7,1 g l-ciano-3-imino-3,4,5,6-tetrahidro-25 -8,9-dimetoxi-tiazolo[4,3-a]izokinolin kristályosodik ki. Op.: 236 C° (butanolból kristályosítva). Összegképlet: C14 H 13 N30 2 S. Mólsúly: 287,33. Analízis: C% =58,20; H% =4,45; N% = 14,64; S% =11,16; 30 (Számított: C% =58,52; H% =4,63; N% = 14,63; S% = 11,16.) 35 4. példa 2,0 g S-[a-ciano-a-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-l-izokinolil)-metil]-izotiurónium-bromidot [készíthető l-(a-bróm-cianometilén)-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-40 -izokinolinból] tiokarbamiddal a szokásos módon. Op.: 187 C° (bomlás). 20 ml forró 50%-os alkoholban feloldunk, 5 ml 10%-os nátriumhidroxidot adunk hozzá, majd 15 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk. 0,5 g brómcián 5 ml alkoholos oldatát adjuk hozzá, fél órán 45 át tovább forralunk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékhoz vizet adunk. 1,35 g a 2. példában leírttal megegyező terméket kapunk. 50 5. példa 150 mg kálium-rodanidot 5 ml forró vízmentes alkoholban feloldunk, 380 mg l-(a-bróm-cianometilén)-6,7-55 -dietoxi-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolint adagolunk hozzá. 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk, majd szárazra párolunk. A maradékhoz vizet adunk. 220 mg l-ciano-3-imino-8,9-dietoxi-3,4,5,6-tetrahidro-tiazolo[4,3-a)izokinolint kapunk. Op.: 180—182 C° (bomlás) 60 (butanolból kristályosítva). Összegképlet: C16 H n N 3 0 2 S. Mólsúly: 315,39. Analízis: C% =60,92; H% = 15,49; N% = 13,18; S% = 10,00 (Számított: C% =60,93; H% =5,43; N% = 13,32; 65 S% = 10,17) 4
