170675. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az 1-béta-D-arabinofuranozil-citozin és hidrokloridja tri-O-acetil-származékának előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1974. IV. 26. Csehszlovákiai elsőbbsége: 1973. VII. 16. (PV 5099—73) Közzététel napja: 1977. II. 28. Megjelent: 1978. III. 31. (CE—996) 170675 Nemzetközi osztályozás: C 07 H 19/08 Feltalálók: Beránek Jifí, mérnök, dr. DraSar Pavel mérnök, Prága, Csehszlovákia Tulajdonos: Ceskoslovenská akademie véd, Prága, Csehszlovákia Eljárás az 1-ß-D-arabinofurazonil-citozin és hidrokloridja tri-O-acetil-származékának előállítására i A találmány tárgya új eljárás az 1-ß-D-arabinofuranozil-citozin, valamint hidrokloridja tri-O-acetil-származékának előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek kancerosztatikus, vírusellenes és immunoszupresszív aktivitással rendelkeznek. 5 Megállapították, hogy az arabinofurazonil-citozin néhány acil-származéka jobb terápiás tulajdonságokkal és immunoszupresszív aktivitással rendelkezik, mint a kiindulási arabinofuranozil-citozin. Az eddigi eljárások azonban az arabinofuranozil- 10 -citozin tri-O-acilszármazékainak előállítására bonyolultak és gazdasági szempontból sok tekintetben kedvezőtlenek voltak. így például a J. Med. Chem., 9, 268 (1966) cikk értelmében az arabinofuranozil-citozint trifluorecetsav-anhidriddel vagy trifluorecetsavval rea- [15 gáltatják. Mindkét említett vegyület rendkívül toxikus, így használatuk igen nagy óvatosságot és különleges biztonsági intézkedéseket igényel. Ennek következtében az eljárás bonyolult és nem gazdaságos. Egy másik eljárás értelmében, mely a J. Med. Chem. 20 15, 116 (1972) cikkben kerül ismertetésre, első lépésben az arabinofuranozil-citozin tetraacetil-származékát állítják elő, majd ezt pikrinsavval vagy hidrazinnal parciálisan deacetilezik. Az eljárás hátránya, hogy két lépéses, és ennek következtében bonyolult és költséges. 25 Ugyanakkor a kapott kitermelési adatok sem megfelelőek, és lényegesen alacsonyabbak, mint a találmányunk szerinti eljárásnál. A találmány szerinti eljárás értelmében az 1-ß-D-arabinofuranozil-citozin vagy hidrokloridja tri-O-ace- 30 til-származékát úgy állítjuk elő, hogy az 1-ß-D-arabinofuranozil-citozint vagy annak hidrokloridját valamely szerves oldószerben, 0—150 °C hőmérsékleten valamely acetilhalogeniddel reagáltatjuk. Szóbajöhető szerves oldószerek a szerves alifás savak és dimetilformamid, előnyösen rövidszénláncú alkánkarbonsavak. Találmányunk lényegét az alábbi kiviteli példákkal szemléltetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra kívánnánk korlátozni. 1. példa 200 mg arabinofuranozil-citozin-hidrokloridot szuszpendálunk 2 ml ecetsav és 1 ml acetilklorid elegyében, majd a szuszpenzióhoz hozzáadunk 1 ml kloroformot és 24 órán át keverjük a reakcióelegyet. Az oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot izopropilalkohol—etanol elegyben kikristályosítjuk. 270 mg (80.9%) tri-O-acetil-arabino-furanozil-citozin-hidrokloridot kapunk, melynek olvadáspontja 171—174 °C. Optikai forgatóképesség: [a]|>5 = +96,9° (c=0,7, etanol), Ultraibolya-spektrum(víz): Amax =271 mm (log e 3,882), Analízis eredmények a C,5 H 19 N 3 O g • HCl összegképlet alapján: számított: C =44,39%; H =4,97%; N = 10,35%; Cl = 8 74% • talált: C =44,30%; H =4,83%; N = 10,13%; Cl =8,62%. 170675 1
