170673. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-fenoxi-3- amino-propán- 2-ol származékok előállítására

3 170673 4 legfeljebb 8 szénatomos alkoxicsoportok, legfeljebb 5 szénatomos alkeniloxi- és alkiniloxi-csoportok, különösen metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, n-pentiloxi-, n-oktiloxi-, alliloxi-, metalliloxi-, propargiloxi- és benziloxicsoportok; halogénatomok, előnyösen fluor-, klór- vagy brómatomok; az Rj, illetőleg R2

alkilcsoportok előnyösen egy vagy két szénatomot tartalmazhatnak; az Rj helyén adott esetben álló acilcsoport valamely aromás vagy alifás karbonsavból levezethető, legfeljebb 11 szénatomos, aril- vagy alkil-szubsztituált acilcsoport, például formil-, acetil-, propionil-, butiril-, benzoil-, naftoil- vagy fenilacetil-csoport, előnyösen azonban acetil- vagy benzoilcsoport lehet. Az (I) általános képletű vegyületek aldehid-kondenzációs termékei a (II) általános képletű oxazolidinok — e képletben X jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, R3 pedig hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot képvisel. Ezek a vegyületek az (I) általános képletű vegyületek valamely R3—CHO általánosképletű aldehiddel — ahol R3

jelentése a fentivel egyező — való kondenzációja útján keletkeznek. A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóinak képzésére szervetlen vagy szerves savak lehetnek alkalmasak. Az e célra alkalmas savak példáiként a sósav, hidrogénbromid, foszforsav, kénsav, oxálsav, tejsav, borkősav, ecetsav, szalicilsav, benzoesav, citromsav, adipinsav és naftalin-1,5-diszulfonsav említhetők. Előnyösen az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóit állítjuk elő. A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében oly módon állítjuk elő, hogy valamely (III) általános képletű l-fenoxi-3-amino-propán-2-olt valamely (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk egy H—Y molekula lehasítása közben, amint ezt az (A) reakció-vázlat szemlélteti; e képletekben X jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, az I fenilgyűrű a fent említett módon helyettesítve is lehet, Y pedig halogénatomot, különösen klór- vagy brómatomot képvisel, amennyiben pedig X helyén egy (la) általános képletű csoport áll, akkor Y egy —OH, —OK vagy —ONa csoportot is képviselhet. A fenti reakciót általában valamely erre alkalmas oldószer vagy diszpergálószer jelenlétében folytatjuk le és a reakcióban résztvevő anyagokat ebben oldjuk, illetőleg szuszpendáljuk. E célra alkalmas oldószerek, illetőleg diszpergálószerek például a következők: aromás szénhidrogének, mint benzol, toluol vagy xilol; ketonok, mint aceton vagy metil-etilketon; halogénezett szénhidrogének, mint kloroform, szén-tetraklorid, klór-benzol vagy diklór-metán; éterek, mint tetrahidrofurán vagy dioxán; szulfoxidok, mint dimetil-szulfoxid; tercier savamidok, mint dimetil-formamid vagy N-metil-pirrolidon. Oldószerként különösen poláros oldószereket, például alkoholokat alkalmazhatunk. Ilyen célra alkalmas alkoholok például a metanol, etanol, izopropanol, terc-butanol és hasonlók. A reakciót 20 °C és az alkalmazott oldószer illetőleg diszpergálószer forráspontja közötti hőmérsékleten folytathatjuk le. A reakció gyakran már környezeti hőmérsékleten jól végbemegy. Ha a kiindulási vegyület X helyén egy (la) általános képletű csoport áll, akkor a reakció valamely sav, előnyösen sósav hozzáadása útján gyorsítható. Megfelelnek azonban erre a célra egyéb savak, például karbonsavak, mint hangyasav, ecetsav, propionsav vagy vajsav, szulfonsavak, mint benzolszulfonsav, p-toluolszulfon-5 sav, továbbá ásványi savak, mint kénsav vagy foszforsav is. Ha kiindulási vegyületként Y helyén —OH csoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületet alkalmazunk, akkor a reakció gyorsítására elegendő valamely sav, például ecetsav vagy hangyasav katalitikus mennyi-10 ségét alkalmazni. Ha Y helyén —ONa vagy —OK csoportot tartalmazó (IV) általános képletű kiindulási vegyületet alkalmazunk, akkor az említett savat körülbelül 1 mól mennyiségben adjuk a reakcióelegyhez. Sav hozzáadása helyett gyorsítjuk a reakciót oly 15 módon is, hogy a (III) általános képletű kiindulási vegyületet annak valamely sója, például hidrogénhalogenidje alakjában alkalmazzuk. Ha olyan (IV) általános képletű kiindulási vegyületet alkalmazunk, amely Y helyén halogénatomot tartalmaz, akkor ezt a (IV) általános 20 képletű vegyületet a hidrogénhalogenid alakjában is alkalmazhatjuk. A találmány szerinti előállítási eljárás során az (I) általános képletű vegyületeket savaddíciós só alakjában, vagy pedig valamely savmegkötőszernek, mint kálium-25 -karbonátnak vagy nátrium-karbonátnak a hozzáadása esetén szabad amin alakjában kapjuk. A találmány szerinti eljárás (IV) általános képletű kiindulási vegyületei az X jelentésétől függően vagy az (V) általános képletű l-(2,4-dimetil-5-pirimidil)-but-2-30 -én-l-on-, vagy a (VI) általános képletű l-(2,4-dimetil-5--pirimidil)-bután-l-ol-származékok. Az (V) és (VI) általános képletű szereplő általános jelek közül Y jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, Hal pedig halogénatomot, különösen klór- vagy brómatomot kép-35 visel. Az (V) általános képletű kiindulási vegyületek oly módon állíthatók elő, hogy valamely 2,4-dimetil-pirimidin-(5)-karbonsavésztert, különösen metil-nikotinsav-metilésztert vagy -etilésztert az alkalikus észter-konden-40 zációs reakciókörülményei között acetonnal reagáltatunk, vagy pedig valamely ecetsav-észtert, különösen ecetsav-metilésztert vagy -etilésztert valamely 2,4-dimetil-5-acetil-pirimidinnel reagáltatunk. Ily módon a megfelelő (VII) illetőleg (VIII) képletű nátrium-, illetőleg 45 káliumsót kapjuk. E sók hidrolízise útján kapjuk a (IX) képletű szabad 2-(dimetil-pirimidoil)-l-metil-vinilalkoholokat, amelyek tautomerek a (X) általános képletű dimetil-pirimidoil-acetonnal. 50 A (IX) illetőleg (X) képletű vegyületeknek valamely erre alkalmas halogénezőszerrel, például tionil-kloriddal vagy foszfor-tribromiddal való reagáltatása útján kapjuk a (XI) általános képletű 3-halogén-l-[2,4-dimetil-pirimidil-(5)]-but-2-én-l-on vegyületeket — ez utóbbi képlet-55 ben Hal halogénatomot, különösen klór- vagy brómatomot képvisel, n jelentése pedig a fentivel egyező. A (VI) általános képletű vegyületeket a megfelelő (XI) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő hidrogénezés célszerűen komplex hidridekkel, például lítium-60 -alumínium-hidriddel, nátrium-bór-hidriddel vagy hasonlókkal történő redukció útján. A találmány szerinti eljárásban ugyancsak felhasználásra kerülő (III) általános képletű kiindulási vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (XII) vagy 65 (XIII) általános képletű vegyületet — e képletekben Hal 2