170668. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású 7-[D- alfa-amino- alfa-(p-hidroxifenil)-acetamido]- 3-(1,2,3-triazol- 5- iltiometil)- 3-cefem-4-karbonsav-szeszkvihidrát előállítására

11 170668 12 lénkloridból és egy rész metanolból álló mosófolyadékkal mossuk). A szűrést gyorsan kell elvégezni és a szűrőkészüléket közvetlenül a lombik közelében kell elhelyezni, hogy a szűrést a megadott módon elvégezhessük. A szűrés után szűrletet és mosott szilárd anyagot kapunk. Ez a szilárd anyag valószínűleg HCl-só. Lehetséges, hogy metanollal megy végbe reakció vagy a laboratóriumban levő nedvesség következtében a szililészter hidrolizál és kiindulási anyagok keletkeznek. A sötét szilárd anyagot kiszűrjük ebben a lépésben és így bizonyos mennyiségű 7—TACA-t és bomlott 7—TACA-t kapunk. Mosásra 10 liter metilénklorid-metanol-elegyet (2:1) használunk. 6. A szűrletet és a mosófolyadékot vákuumban betöményítjük a metilénklorid eltávolítása érdekében és a maradékhoz szükséges mennyiségű metanolt adunk. Az oldatot körülbelül 15—20 literre betöményítjük és 600 g „Darco KB"-t adunk hozzá. A szuszpenziót 20— 25 percig keverjük és ezután diatomaföldön („Dicalite") szűrjük, a szűrőréteget és a szűrőlepényt 8,0 liter metanollal alaposan átmossuk. Ennél a kezelésnél egy sárgásnarancsos színű szűrletet kapunk. 7. A szűrletet vákuumban 12,0—13,0 literre betöményítjük és 480 ml ionmentesített vizet adunk az oldathoz. A pH-t 2,4—3,2 tartományban tartjuk. Az oldathoz 30 perc leforgása alatt lassú ütemben annyi tömény ammóniumhidroxidot adunk, hogy a pH 4,8—5,0 tartományban legyen. Laboratóriumban ehhez körülbelül 420—440 ml ammóniumhidroxid szükséges. Az oldatból akkor történik kiválás, ha a pH-t 4,0-re állítjuk. A pH-beállítást 20 °C-on végezzük, amely után a szuszpenziót egy óra hosszat 20 °C-on keverjük és utána 16 órán át 0 °C-on hűtjük. Laboratóriumban 3 óra hosszat jeges fürdőben való keverés után a főzőpoharat jégbe ágyazzuk és éjszakán át hűtőszekrényben állni hagyjuk. Ezután a főzőpohár oldalán kristálynövekedést tapasztalunk. Valószínű rövidebb idő is elegendő a kristályképződés megindulásához, 3 óra azonban rövid időnek bizonyult ahhoz, hogy kristálykiválást észleljünk. A kivált terméket szűréssel összegyűjtjük, metanollal mossuk (körülbelül a szűrletnek megfelelő mennyiséggel) és 45 °C-on szárítjuk. Ily módon 750—770 g 7--[D-a-amino-a-(p-hidroxifenil)acetamido]-3-(l,2,3-triazol -5-iltiometil)-3-cefem-4-karbonsav-metanolszolvátot kapunk. Ezt a folyamatot vízmentes körülmények között végezzük és minden óvintézkedést meg kell tenni ahhoz, hogy víz vagy nedvesség ne kerüljön az elegybe, amely a szililészter hidrolízisét okozza és ezt követően acilezési veszteségek jelentkéznek. Kristályos 7-[D-a-amino-a-(p-hidroxifenil)acetamido]-3--(l,2,3-triazol-5-iltiometil)-3-cefem-4-karbonsav-metanolszolvát előállítása 1. 50 g 7-[D-a-amino-a-(p-hidroxifenil)acetamido]-3-(l ,2,3-triazol-5-iltiometil)-3-cefem-4-karbonsavat 95% os tf/tf metanol/víz (95%-os metanol) oldattal fehszapolunk 22—25 °C-on. 2. A szuszpenzióhoz tömény sósavat adunk gyors keverés közben 1,3—1,5 pH-n. Ekkor oldatot vagy majdnem egészen oldatban levő szuszpenziót kapunk. 3. A pH-t trietilaminnal 1,7-re állítjuk. 4. 7,5 g aktivált szenet („Darco G—60") adunk az elegyhez és a szuszpenziót 0,5 óra hosszat fenntartjuk. 5. A szenet szűréssel elkülönítjük és 75 ml metanollal mossuk, amelyet a szűrlethez adunk hozzá. A 2., 3. és 4. lépést együtt 5 óra alatt fejezzük be. 6. Az 5. lépés egyesített mosófolyadékát és szűrletét gyors ütemben keverjük, majd 5 perc leforgása alatt trietilamint adunk hozzá és a pH-t 4,5-re állítjuk be. Körülbelül 1—3 perc elteltével megindul a kristályosodás. Az elegyet egy óra hosszat kristályosodni hagyjuk. 7. A kristályos anyagot szűréssel összegyűjtjük, 100 ml metanollal mossuk és vákuumban 56 "C-on 24 óra hosszat szárítjuk. Bio-kitermelés 75—90%; bio-próba = = 850—900 mcg/mg; NMR—IR = 1 mól metanol jelenlétére utal, H20%, KF =2—4,0. Kristályos BL—S640 1,2-propilénglikol-szolvát előállítása 1. 25 g fenti módoa előállított 7-[D-a-amino-a-(p-hidroxifenil)acetamido] -3 -(1,2,3 -triazol -5 -iltiometil) -3 --cefem -4 -karbonsav -metanolszolvátot fehszapolunk 150—200 ml 75% tf/tf propilénglikol-víz-elegyben 20— 25 °C-on. 2. A szuszpenzióhoz tömény sósavat adunk, a pH-t 1—1,2 értékre állítjuk, így a szuszpenzió majdnem teljesen vagy egészen oldattá alakul. 3. Az elegyhez trietilamint (TEA) adunk lassú ütemben gyors keverés közben és így a pH-t 1,7—1,8-ra állítjuk. 4. Ezután 5 g „Darco G—60"-t adunk az elegyhez és 0,5 óra hosszat állni hagyjuk a szuszpenzió kialakulása érdekében. A szenet szűréssel elkülönítjük (a szűrést lassan, egy 18,5 cm SS No. 576 papíron végezzük). A szén-szűrőlepényt 40 ml 75%-os tf/tf vizes propilénglikol-oldattal mossuk. A mosófolyadékot hozzáadjuk a szűrlethez. A 2., 3. és 4. lépést 5 óra alatt elvégezhetjük. 5. Ezután 10 perc leforgása alatt trietilamint adunk az erőteljesen kevert szűrletből és a 4. lépés mosófolyadékából álló elegyhez. Körülbelül 1—3 perc alatt lejátszódik a kristályképződés, de az elegyet további egy óra hosszat kristályosodás céljából állni hagyjuk. 6. A kristályos 7-[D-a-amino-a-(p-hidroxifenil)acetamido]-3-(l,2,3-triazol-5-iltiometil)-3-cefem-4-karbonsav-propilénglikol-szolvátot szűréssel összegyűjtjük. A szűrést lassan végezzük (12,5—15,0 cm SS No. 576 szűrőpapír). A kristályos anyagot először 50 ml 75%-os propilénglikollal, 50 ml metanollal, majd 50 ml acetonnal mossuk és 56 °C-on 24 óra hosszat vákuumban szárítjuk. Biológiai kitermelés 80—95%. 7-[D-a-amino-a-(p-hidroxifenil)acetamido]-3-(l,2,3-triazol-5-iltiometil)-3-cefem-4-karbonsav-propilénglikolszolvát tulajdonságai a) Bio-próba = 750—790 mcg/mg, b)IR—NMR = 1,3—1,5 mól propilénglikol tartalommal rendelkező szerkezet (17—19% propilénglikol). A 3-triazol-oldalláncban nincs veszteség, c) Víz %, K. F. = 1—3,0, d) Kristálymorfológia = 100%-ban kristályos, mikrokristályok, triangularis formájú, e) Op. = 182—184 °C (D, forró fázis), f) [aff (C = 1 %; 1 n HCl) = + 53°, g) Vízoldhatóság = közelítőleg 10 mg/ml, vízben 23 °C-on, 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6