170668. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású 7-[D- alfa-amino- alfa-(p-hidroxifenil)-acetamido]- 3-(1,2,3-triazol- 5- iltiometil)- 3-cefem-4-karbonsav-szeszkvihidrát előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1975. XI. 21. Közzététel napja: 1977. III. 28. Megjelent: 1978. III. 31. (BI—530) 170668 Nemzetközi osztályozás: C 07 D 501/12 C 07 D 501/36 C 07 D 501/44 Feltalálók: fCaplan Murray Arthur vegyész, Syracuse, N. Y. 3ranatek Alphonse Peter vegyész, Baldwinsville, N. \merikai Egyesült Államok Tulajdonos: Bristol-Myers CO., New York, N. Y., Amerikai Egyesült Államok Eljárás antibakteriális hatású 7-[D-«-amino-«-(p-hidroxifenil)acetamido]-3-(l,2,3-triazol-5-iltiometil)-3-cefem-4-karbonsav-szeszkvihidrát előállítására i A találmány egy új antibakteriális hatású cefalosporin vegyület, a kristályos 7-[D-a-amino-a-(p-hidroxifenil)icetamido]-3-(l,2,3-triazol-5-iltiometil)-3-cefem-4-karbonsav-szeszkvihidrát előállítására szolgáló eljárásra vonatkozik. 5 A 7-[D-«-amino-a-(p-hidroxifenil)acetamido]-3-(l ,2,3--triazol-5-iltiometil)-3-cefem-4-karbonsav nemrég előállított cefalosporin, amelyet BL—S640 néven is ismerünk, és amelyet David Willner és Leonard B. Crast feltalálók írtak le a 808 924 sz. belga szabadalmi leírás- io ban. Erre az adatra a későbbiekben még visszatérünk. A 7-[D-a-amino-a-(p-hidroxifenil)acetamide]-3-(l ,2,-3-triazol-5-iltiometil)-3-cefem-4-karbonsavnak az említett belga szabadalmi leírás szerinti előállítása során a kapott, nyers amorf terméket elég nagy mértékben 15 szennyezik a reakcióban résztvevő anyagok maradékai és különböző bomlástermékek, amelyektől átkristályosítással vagy más szokásos módszerrel, így oldószerekkel való mosással, nem lehet elfogadható kitermeléssel megszabadítani. Minden próbálkozás hiábavalónak bi- 20 zonyult az amorf nyerstermék tisztítására kristályos ikerion vagy ezen rkerion hidrátjának hagyományos módszerekkel való képzése közben, például vizes reakcióelegyből való átkristályosítással a pH-nak az izoelektromos pontra való állításával. E különleges cefalos- 25 pórin tisztítását nehezíti az a tény, hogy lúgos pH-nál, például 7,0-es vagy ennél nagyobb pH-náí, a vegyület nagyon gyorsan bomlik a tiol-részben bekövetkező károsodás következtében. Amorf 7-[D-«-amino-«-(p-hidroxifenil)acetamido]-3- 30 -(l,2,3-triazol-5-iltiometil)-3-cefem-4-karbonsavnak az elkülönítésére és tisztítására irányuló kísérlet során az amorf, nyers terméket sikerült kristályos metanolszolváttá alakítani. Ez a metanolát azonban nem kívánatos a humángyógyszerészetben a metanol mérgező volta miatt. Ezenkívül a metanolszolvát a nyers terméknek csak csekély tisztítását eredményezi, amelyet az élettani hatás terén mutatkozó növekedés, a vegyület halványodása vagy a szennyezés mennyiségépek csökkenése mutat. Etanolszolvátot is készítettek már és mivel ez kristályos, ennek a kialakulása után nem történik számottevő tisztítás. Abban az esetben, ha az etanolátot vízben szuszpendáljuk, fokozatosan leadja etanoltartalmát és szilárd, ragacsos anyaggá alakul, amely elveszíti kristályformáját, nem szuszpendálható egyenletesen és gumiszerű lesz. Nem sikerült megtalálni azt a" módszert sem, amelynek a segítségével az oldószert el lehet távolítani a szolvátokból tiszta, lényegében vízmentes, vegyület előállítása céljából, az így kapott termékek ragacsossá válnak és nem lehet azokat felhasználni gyógyszerkészítmények előállítására. Metanol- vagy etanolszolvátok vizes oldatainak (5—10 mg/ml) liofilizálása vízmentes monohidrát-terméket eredményezett, ez azonban biológiailag nem stabilis (1 hónapig 56 C°-on való tárolás esetén hatásának 37%-át elvesztette) és gyógyszerészeti felhasználásra alkalmatlanná és elfogadhatatlanná vált. A találmány tárgya eljárás stabilis, nem-toxikus, nem-szolvatált kristályos 7-[D-a-amino-«-(p-hidroxifenil)acetamido]-3-(l,2,3-triazol-5-iltiometil)-3-cefem-4-170668 1