170648. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(3,4,5-trimetoxi-benzil) -5,7-dihidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin és sói előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 170648 ÍÉS\ Nemzetközi osztályozás: w^^m Bejelentés napja: 1975. XI. 19. (TA-1379) C07D 217/20 ^P Japáni elsőbbsége: 1974. XI. 20. (134 734/74) ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1977. II. 28. Megjelent: 1978. III. 31. Feltalálók: Ikezaki Muneyoshi vegyész, Koshikiya, Irie Kunihiku vegyész, Kitabukuio, Umino Norihide vegyész, Oya, Ikezawa Katsuo vegyész, Negishi, Sato Masanori vegyész, Kokuki, Japán Tulajdonos: Tanabe Seiyaku Co. Ltd., Osaka, Japán Eljárás 1 -(3,4,5-trimetoxi-benzil)-5,7-dihidroxi-l ,2,3,4-tetrahidro-izokiholin és sói előállítására 1 A találmány tárgya eljárás az (I) képletű új 1 -( 3,4,5-trimetoxibenziT)-5,7-dihidroxi-l ,2,3,4-tetrahidro-izokinolin és e vegyület gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóinak előállítására. Ismeretes, hogy az (I) képletü vegyülettel szerkeze- 5 tileg rokon l-(3,4,5-trimetoxi-benzii)-6,7-dihidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin jó hörgőtágító hatással rendelkezik (3 497 516 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás). E vegyületet 6,7-dihidroxi-fenetilamin és nátrium- 10 -3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-glicidát vagy 3,4,5-trimetoxi-fenil-acetaldehid kondenzációjával állítják elő. Ez a kondenzációs eljárás azonban — a megfelelő 5,7-dihidroxi-fenetilamin-vegyületek elégtelen reakcióképessége miatt- nem alkalmas olyan tetra- 15 hidroizokinolin-származékok előállítására, amelyek az 5-ös és 7-es helyzetben két hidroxil-csoporttal rendelkeznek. A találmány értelmében az (I) képletű új 5,7-dihidroxi-tetrahidroizokinolin-származékot új, a rokonszerkezetű vegyületek előállításában 20 eddig még nem alkalmazott eljárással állítjuk elő. A találmány szerint előállítható (I) képletű 5,7-dihidroxi-tetrahidroizokinolin-származék, illetőleg gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói erős hörgőtágító hatással rendelkeznek, és ezért hörgő- 25 tágítókként alkalmazhatók. Az (I) képletű 5,7-dihidroxi-tetrahidroizokinolin-származék a gyógyászatban előnyösebben alkalmazható az ismert l-(3,4,5--írimetoxi-benzil)-6,7-dihidroxi-l,2,3,4-tetrahidroizokinolinnál, mert a hörgő tágító hatás tartama 30 hosszabb, és/vagy mert kisebb mértékben vált ki káros mellékhatásokat, például szívritmus-növekedést. Például ha a találmány szerint előállított 1 -( 3,4,5-trimetoxi-benzil)-5,7-dihidroxi-l ,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-hidroklorid hatását vizsgáljuk a szerotonin-kreatinin-szulfát által létrehozott hörgő-összehúzódás megelőzése szempontjából, annak duodenális adagolását követően, az említett 5,7-dihidroxi-tetrahidroizokinolin-vegyület majdnem ugyanazt a maximális megelőző hatást mutatja, mint az l-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-6,7-dihidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-hidroklorid. Továbbá, míg az új vegyület hörgőtágító hatása több, mint 3,5 óráig a maximális szinten marad, addig az ismert vegyület aktivitása maximumának egyharmad részére csökken a duodenális adagolástól számított 3,5 óra után. A találmány szerint előállítható (I) képletű 5,7-dihidroxi-tetrahidroizokinolin-származék mérgező hatása elenyészően kicsi, így például az l-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-5,7-dihidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin LD50-értéke egereknek adott intravénás injekció alapján körülbelül 51 mg/kg. A találmány szerint előállítható (I) képletű 5,7-dihidroxi-tetrahidroizokinolin származék gyógyászati célra akár mint szabad bázis, akár pedig mint só alkalmas. Az (I) képletű 5,7-dihidroxitetrahidroizokinolin származék gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói közül megemlítjük pl. a hidrokloridot, hidrobromidot, perklorátot, nitrátot, 170648