170641. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-(morfolinil-metil)-dibenzazepin-származékok előállítására
3 170641 4 Az (I) általános képletű triciklikus dibenzazepin-származékok gyógyászatilag alkalmas sói savaddíciós sók (pl. hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok, acetátok, oxalátok, citrátok, tartarátok, szukcinátok, fumarátok vagy laktátok stb.) lehetnek. 5 Az (I) általános képletű vegyületeket többféleképpen állíthatjuk elő, pl. az alábbi módszerekkel: a-módszer 10 Az (I) általános képletű vegyületeket valamely (II) általános képletű vegyület redukciójával állíthatjuk elő (mely képletben A, X, Rí R2 és R 3 a fenti jelentésű). A redukciót laktámoknak (-CO-N=) aminokká történő redukciójára általában használatos 15 redukálószerekkel végezhetjük el. Igen előnyösen alkalmazhatunk fémhidrideket (pl. lítiumalumíniumhidridet, nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-alumíniumhidridet, vagy nátrium-dihidro-dietil-aluminátot). A redukálószert sztöchiometrikus mennyiségben vagy 20 feleslegben alkalmazhatjuk. A redukciót szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. A redukciót adott esetben iners szerves oldószer jelenlétében végezhetjük el. E célra pl. étereket (pl. dietilétert, tetrahidrofuránt, 25 dioxánt, etilénglikoldimetilétert), alifás szénhidrogéneket (pl. heptánt, n-hexánt, ciklohexánt) vagy aromás szénhidrogéneket (pl. benzolt, toluolt) alkalmazhatunk. Nátriumbórhidrides redukció esetén előnyösen valamely só (pl. alumíniumklorid) jelen- 30 létében dolgozhatunk. b-módszer Áz (IA) általános képletű dibenzazepin-származé- 35 kokat [mely képletben A, X, Rtés R 2 a fenti jelentésű és R4 jelentése 1-4 szénatomos alkil- 3-5 szénatomos alkenil-, 3—5 szénatomos alkinil-, (3—6 szénatomos)-cikloalkil-(l— 3 szénatomos)-alkil-, fenil-(l—3 szénatomos)-alkil-, polihalogén-(l—2 szén- 40 atomos)-alkil-, vagy (1-4 szénatomos)-alkoxi-(l-3 szénatomos)-alkil-csoportj oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet (mely képletben A és X a fenti jelentésű) valamely (IV) általános képletű morfolinil-metil-vegyülettel 45 reagáltatunk (mely képletben Rt, R 2 és R4 jelentése a fent megadott és Y jelentése valamely szokásos kilépő csoport pl. halogénatom (mint pl. klór-, vagy brómatom) vagy valamilyen szulfoniloxi-csoport (pl. metánszulfoniloxi- p-toluolszulfoniloxi-csoport) iners 50 szerves oldószerben (pl. valamely aromás szénhidrogénben mint pl. benzolban, toluolban, xilolban, vagy dimetilformamidban, dimetilszulfoxidban) bázis jelenlétében. Bázisként pl. fémamidokat, (pl. nátriumamidot, káliumamidot, fémnátriumot, butillítiumot, 55 nátriumhidridet, stb.) alkalmazhatunk. A reakciót szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. 60 c-eljárás. Az (IB) általános képletű triciklikus dibenza^epin-származékokat oly módon állíthatjuk elő [mely képletben A, X, Rí és R2 jelentése a fent megadott és 65 Rs jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil-, 3-4 szénatomos alkenil-, 3—4 szénatomos alkinil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, (3-6 szénatomos)-cikloalkil-(l-2 szénatomos)-alkil-, fenil-(l-2 szénatomos)-alkil-, polihalogénmetil-, (1—4 szénatomos)-alkoxi-(l-2 szénatomos)-alkil- vagy hidroxi-(l-2 szénatomos)-alkil-csoport] oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (V)* általános képletű vegyületet redukálunk (mely képletben A, X, Rí, R2 és R 5 jelentése a fent megadott). A redukciót az a-eljárásváltozatnál megadott módon végezhetjük el. d-eljárás Az (IC) általános képletű triciklikus dibenzazepin-származékokat (mely képletben A, X, Rt és R 2 jelentése a fent megadott) oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet redukálunk (mely képletben A, X, RÍ és R2 jelentése a fent megadott és R6 jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport vagy fenil-csoport). A redukciót az a) változatnál megadott módon végezhetjük el. e-eljárás Az (ID) általános képletű triciklikus dibenzazepin-származékokat [mely képletben A, X, Rí és R2 jelentése a fent megadott) a (VII) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő (mely képletben A, X, Rí és R2 jelentése a fent megadott és R 7 jelentése 1-3 szénatomos alkil- vagy fenil-(l-3 szénatomos)-alkil-csoport] az R7 csoportnak hidrogénatomra való lecserélése útján. Eljárásunk egyik előnyös foganatosítási módja szerint a (VII) általános képletű vegyületet klórhangyasavalkil- vagy arilészterrel (pl. klórhangyasavmetil-, etil- vagy -fenilészterrel) reagáltatjuk, majd a kapott alkoxikarbonil- vagy ariloxikarbonil-vegyületet hidrolizáljuk. A klórhangyasavalkil- vagy -arilészterrel történő reagáltatást szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük el. A reakciót iners oldószerben (pl. benzolban, toluolban) hajthatjuk végre. A kapott alkoxikarbonil- vagy ariloxikarbonil-vegyület hidrolízisét iners szerves oldószerben (pl. vízben, vizes metanolban, vizes etanolban) valamely bázis (pl. nátriumhidroxid káliumhidroxid) jelenlétében szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. f-eljárás Az A helyén —CH2 —CH 2 — csoportot vagy CH2 /\ —CH—CH— csoportot tartalmazó (ID) általános képletű vegyületeket továbbá a megfelelő, R7 helyén benzil-csoportot tartalmazó (VII) általános képletű vegyületek katalitikus hidrogénezésével állíthatjuk elő. A hidrogénezésnél katalizátorként pl. palládium/szén-katalizátort (Pd-C) alkalmazhatunk és hidrogén-atmoszférában iners szerves oldószeres közegben (pl. valamely alkohol mint pl. metanol, etanol) dolgozhatunk. A hidrogénezést atmoszférikus nyomáson vagy nagyobb nyomás alatt, szobahőmér-2
