170638. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(1'-allil-pirrolidinil-2-metil)-6-metoxi-1H-benztriazol-5-karboxamid és a belőle készíthető gyógyászati készítmények előállítására
11 170638 12 bonsavkloridot. A keveréket egy éjszakán keresztül állni hagyjuk, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Hozzáadunk 5 ml sósavat (d= 1,18) és 28 ml etilalkoholt, majd a keveréket 30 percen keresztül forraljuk. Hűtés után az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot forró dimetil-formamidban feloldjuk. A keveréket szűrjük és hűtés után a benzamid kikristályosodik. A kristályokat leszívatással megszűrjük, mossuk, csekély mennyiségű dimetil-formamiddal, majd tetrahidrofuránnal és megszárítjuk 50 C°-on. 3,2 g N<1 '-allil-2'-pirrolidil-metil)-6-metoxi-lH-benztriazoi-5-karboxamid- klórhidrátot kapunk (hozam: 60,7%). Op.: 206 C° HC1%: elméleti 10,38 talált 10,27 5. példa N-( 1 '-allil-pirro lidinil-2 '-met il)- 6-meto xi-lH-benztriazol-5-karboxamid-metobromid Keverővel, csepegtető tölcsérrel és hőmérővel ellátott 1 literes gömb lombikba bemérünk 31,5 g N-(l '-allil-pirrolidinil-2'-metil)-6-metoxi-lH-benztriazol-5-karboxamidot és 500 ml acetonban oldjuk. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük és hozzáadunk 38,6 ml 247 g/liter koncentrációjú acetonos metilbromid-oldatot, amely 9,5 g tiszta metilbromidot tartalmaz. Az elegyet állni hagyjuk, amíg az olaj kristályosodni nem kezd. A kristályos anyagot elkülönítjük, levegőn megszárítjuk, ilyen módon 24,8 g terméket kapunk. A kristályokat 50 ml metanolban oldjuk, az oldatot 500 ml acetonba öntjük és az elegyet állni hagyjuk. 8g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 170 Cc -on olvad bomlás közben. 6. példa Optikailag aktív N-(l '-allil-pirrolidinil-2'-metil)-6-metoxi-lH-benztriazol-5-karboxamid-hidroklorid Az 1. példa 3. lépésében kapott 6-metoxi-lH-benztriazol-5-karbonsav-metilészterből 103 g, 45 ml vizet és 105 g balra forgató l-allil-2-aminometil-pirrolidint bemérünk egy 500 ml-es lombikba. A reakcióelegyet 8 órán át hevítjük vízfürdőn 90-95 C°-on, majd a vizet és az amin feleslegét ledesztilláljuk, a maradékot melegítés közben 300 ml alkoholban oldjuk és sósavval meg savanyítjuk. A lehűtéskor kiváló kristályos hidrokloridot szűrjük, alkohollal mossuk és 45 C°-on szárítjuk. Átkristályosítás után 112 g(63%) balra forgató N-(r-allil-pirrolidinil-2'-metil)-6-metoxi-1 H-b enzotriazol-5-karboxamid-hidrokloridot kapunk, op. 170-172 C°. [afe0 =-9,2 o (5%-os vizes oldatban). Ha a fentiek szerint járunk el, de jobbra forgató l-allil-2-aminometil-pirrolidint használunk, jobbra forgató N-( 1 '-allil-pirrolidinil-2'-metil)-6-metoxi-l H-benzotriazol-5-karboxamid-hidrokloridot kapunk, op. 166-168 C°. [aß 0 = +10° (5%-os vizes oldatban). 5 Szabadalmi igénypontok: 1. Eprás la, Ib illetve Ic képletű N-(l'-allil-pirrolidinil-2'-metil)-6-metoxi-lH-benztriazol-5-karbox-10 amid, továbbá szervetlen vagy szerves savakkal alkotott gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóinak, kvaterner ammóniumsóinak és optikailag aktív izomerjeinek előállítására, azzal jellemezve, hogy 15 valamely II általános képletű vegyületet, ahol X jelentése hidroxil- vagy 1-5 szénatomos alkoxi-csoport, R és R' jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos acil-csoport, salétromsavval nitrálunk, a keletkezett 5-nitro-benzoesav-származékot katali-20 tikusan hidrogénezzük, majd a kapott 5-amino-benzoesav-származékot salétromossavval diazotáljuk, és a kapott 6-metoxi-lH-benztriazol-5-karbonsavat vagy -karbonsavésztert, illetve a savból előállított más reakcióképes sav származékot - adott esetben opti-25 kailag aktív alakban levő - 1 -allil-2-aminometil-pirrolidinnel amidáljuk, és az adott esetben jelenlevő 1-helyzetű acilcsoportnak az amidálás előtt vagy után történő eltávolítása után a kapott N<1'-allil-pirrolidinil-2'-metil)-6-metoxi-lH-benztriazol-5-karboxamidot 30 kívánt esetben, önmagában ismert módon, savaddíciós sóvá vagy kvaterner ammóniumsóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1975. március 10.) 2. Eljárás la, Ib illetve Ic képletű N-O'-allikpirroli-35 dinil-2'-metil)-6-metoxi-lH-benztriazol-karboxamid, továbbá szervetlen vagy szerves savakkal alkotott, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy 40 valamely II általános képletű vegyületet, ahol X jelentése hidroxil- vagy 1-5 szénatomos alkoxi-csoport, R és R' jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos acil-csoport, salétromossavval nitrálunk, a keletkezett 5-nitro-benzoesav-származékot katali-45 tikusan hidrogénezzük, majd a kapott 5-amino-benzoesav-származékot salétromsavval diazotáljuk, és a kapott 6-metoxi-lH-benztriazol-5-karbonsavat vagy -karbonsavésztert, illetve a savból előállított más reakcióképes sav származékot 1 -allil-2-aminometil-pir-50 rolidinnel amidáljuk, és az adott esetben jelenlevő 1-helyzetű a alcsoportnak az amidálás előtt vagy után történő eltávolítása után a kapott N-O'-allil-pirrolidinil-2'-metil)-6-metoxi-lH- benztriazol-5-karboxamidot kívánt esetben, önmagában ismert módon, 55 savaddíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1975. január 11.) 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése antiemetikus gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az la, Ib illetve Ic képletű 60 vegyületet vagy savaddíciós sóját, kvaterner ammóniumsóját vagy optikailag aktív izomerjét a gyógyszergyártási gyakorlatban elfogadott hígítószerekkel vagy hordozó-anyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1975. már-65 ciuslO.) 6
