170634. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 14,15-dihidro-apo-vinkaminsav-észterek, valamint ezek cisz- és transz-izomerjeinek előállítására
11 170634 12 E próba során azt találtuk, hogy míg a vinkamin átlagos hatásos dózisa 12 mg/kg, addig például az SL B-826 kódszámú vegyületé 6 mg/kg. Az elvégzett próbák alapján a találmány szerint előállított vegyületek hatásossága felülmúlja a vinkaminét. Ez a körülmény terápiás jelentőséget ad e vegyületeknek, különösen a szív és erek, valamint a légzőszervek vonatkozásában. Ezért a találmány magában foglalja mindazokat a gyógyszerkészítményeket, amelyek az I általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazzák, az adagolásukhoz - különösen orális, parenterális vagy lokális adagoláshoz — szükséges hordozókkal együtt. E gyógyszerkészítmények egyéb olyan gyógyhatású anyagokat is tartalmazhatnak, melyekkel az I általános képletű vegyületek farmakológiai és terápiás szempontból összeegyeztethetők. Orálisan az összes szokásos alkalmazási formák, mint pasztillák, drazsék, kocsonyaszerű pilulák, kapszulák, porok, oldatok vagy iható szuszpenziók használhatók, ahol a hatóanyag mennyisége dózisegységenként 0,5—25 mg között változhat és a napi dózis 0,5—200 mg. Parenterálisan előre vagy helyben készített, fiziológiás p*H-ra beállított vizes oldatok használhatók. Az oldatok 1—5 ml térfogatban 0,5—20 mg hatóanyagot tartalmaznak. A gyakorlatban 1 —5 ml-es ampullák formájában szereljük ki az oldatot és intramuszkuláris vagy intravénás injekció, vagy lassú intravénás infúzió formájában adagoljuk. A parenterálisan adott napi dózis 0,5—100 mg között változik. Helyi kezelés számára lemosószereket, emulziókat, kenőcsöket vagy krémeket használunk, melyek összetételüknél fogva elősegítik a hatóanyag bőrbe való behatolását. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az I általános képletű -mely képletben R jelentése adott esetben egy vagy két hidroxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilvagy rövidszénláncú alkinilcsoport — 14,15-dihidro-apo-vinkaminsav-észterek, és e vegyületek gyógyászatilag elfogadható ásványi vagy szerves savakkal képezett savaddíciós sói és az olyan I általános képletű vegyületek, amelyekben R adott esetben egy vagy két hidroxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, izomerjeinek előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely II általános képletű vegyületet vagy ennek valamely funkciós származékát valamely III általános képletű alkoholszármazékkal — ahol a képletekben X hidroxilcsoportot vagy halogénatomot, Rt és R 2 hidrogénatomot vagy egy további kötést jelent, R a már megadott jelentésű, M pedig hidrogén- vagy alkálifém atomot képvisel — észterezünk, és abban az esetben, ha R! és R2 egy további kötést képeznek, a kettőskötést hidrogénezzük, vagy 5 b) a 14,15-dihidro-apo-vinkaminsavat vagy 14,15-dihidro-apo-vinkamint alkálifémhidroxiddal végzett reagáltat ássál alkálifémsóvá — előnyösen nátrium- vagy káliumsóvá - alakítjuk át, majd az így kapott vegyületet valamely R-X általános kép-10 létű halogeniddel - ahol X halogénatomot, előnyösen klór- vagy brómatomot jelent, R jelentése pedig a fenti — reagáltatjuk, vagy c) olyan, az I általános képletű vegyületek kö-15 rébe tartozó la általános képletű vegyületek előállítására, melyekben n, m és p zérót vagy legfeljebb 2-ig terjedő egész számot jelent azzal a megkötéssel, hogy n + m + p összege legfeljebb 2 lehet, a 14,15-dihidro-apo-vinkaminsavat előnyösen vala-20 mely oxalilhalogeniddel, tionilhalogeniddel vagy halogénezett foszforszármazékkal végzett reagáltatás útján savkloriddá alakítjuk, ezt valamely VII általános képletű — mely képletben n, m és p jelentése a fenti, RJ és R2 jelentése rövidszénláncú alkil-, 25 különösen metílcsoport — ciklusos éter-epoxiddal reagáltatjuk, és a kapott ciklusos észtert hidrolizáljuk, majd kívánt esetben az a)—c) eljárásváltozatok bármelyikével kapott vegyületet, ásványi vagy szerves 30 savval gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójává alakítjuk, és kívánt esetben a kapott, olyan I általános képletű vegyületekből álló izomerelegyet, ahol R jelentése adott esetben egy vagy két hidroxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkil-35 csoport, kristályosítással az egyes izomerekre választjuk szét. (Elsőbbsége: 1975. január 31.) 2. Eljárás az I általános képletű —mely képletben 40 R jelentése adott esetben egy vagy két hidroxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilvagy rövidszénláncú alkinilcsoport — 14,15-dihidro-apo-vinkaminsav-észterek és e vegyü-45 letek gyógyászatilag elfogadható ásványi vagy szerves savakkal képezett savaddíciós sói és az olyan I általános képletű vegyületek, amelyekben R adott esetben egy vagy két hidroxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, izomerjeinek elő-50 állítására, azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű vegyületet vagy ennek valamely funkciós származékát valamely III általános képletű alkoholszármazékkal — ahol a képletekben 55 X hidroxilcsoportot vagy halogénatomot, Rj és R2 hidrogénatomot vagy egy további kötést jelent, R a már megadott jelentésű, M pedig hidrogén- vagy alkálifém atomot 60 képvisel — észterezünk, és abban az esetben, ha R! és R2 egy további kötést képeznek, a kettőskötést hidrogénezzük, majd kívánt esetben a kapott vegyületet ásványi 65 vagy szerves gyógyászatilag elfogadható savaddíciós 6
