170623. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
5 170623 "6 1 mólekvivalens mennyiségben alkalmazzuk, azonban a reakció teljessé tétele és a magasabb kitermelés elérése szempontjából célszerű nitrit-felesleg alkalmazása, előnyösen 1 mól mennyiségben. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös végre- 5 hajtási módja szerint úgy járunk el, hogy valamely (II) általános képletű tetrahidro-l,4-benzodiazepin-származék tömény sósavas szuszpenziójához 0 C° körüli hőmérsékleten nátriumnitrit vizes oldatát csepegtetjük, majd a reakció befejeztével az oldat meglúgosí- 10 tásával kapjuk az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó (III) általános képletű N4 -nitrozo-tetrahidro-1,4-benzodiazepin-származékokat — mely képletben Rj és R2 jelentése a fent megadottakkal egyező. A lúgosításra bármilyen erős 15 bázis, például az alkálifémhidroxidok, mint amilyen a nátriumhidroxid, káliumhidroxid vizes oldata megfelelő, de előnyösen ammóniumhidroxid tömény vizes oldatával dolgozunk. A semlegesítést célszerűen intenzív hűtés közben végezzük. 20 Valamely fenti úton kapott N4 -nitrozo-származékót kívánt esetben redukciónak vezetünk alá, így az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó (IV) általános képletű N4 -amino-származékot állítjuk elő - mely képletben R, és R2 jelentése a 25 fent megadottakkal egyező. A redukciót az amino-vegyületeknek nitrozo-vegyületekből történő előállítására általánosan alkalmazott módszerek szerint, célszerűen valamely enyhe redukálószer alkalmazásával végezhetjük el. Redukálószerként előnyösen 30 cinkport használunk ecetsavas közegben. A reakció egy előnyös foganatosítási módja szerint valamely (III) általános képletű N4-nitrozo-tetrahidro-l,4--benzodiazepin-származékot ecetsavban szuszpendálunk és cinkport adagolunk a szuszpenzióhoz keverés 35 és vizes hűtés mellett. A reakció befejeztével a (IV) általános képletű N4-amino-származékot —mely képletben Rí és R2 jelentése a fenti — az oldat meglúgosításával nyerjük ki. Az így kapott (IV) általános képletű N4-amino- 40 -származékokat a találmány szerint két eljárásváltozattal alakíthatjuk tovább és így további, az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó származékot állíthatunk elő. Ezen reakcióutak mindegyike az amino-csoport, mint funkciós csoport 45 kémiai tulajdonságain, illetve reakcióképességén alapul. Az a) eljárásváltozat értelmében valamely (IV) általános képletű N4-amino-származékot —mely képletben R! és R2 jelentése a fenti - valamely (V) 50 általános képletű aldehiddel — mely képletben R4 jelentése a fenti — reagáltatunk, így olyan (I) általános képletű N4-szubsztituált vegyületeket állítunk elő, mely képletben Rt és R2 jelentése a fenti és R3 jelentése adott esetben szubsztituált alkilidén- 55 vagy aralkilidénamino-csoport. Az (V) általános képletű vegyületeket előnyösen kis feleslegben alkalmazzuk, körülbelül 1,1-1,8-szoros, előnyösen 1,3-1,5-szörös moláris mennyiségben. A reakciót valamely, a reakció szempontjából inert 60 szerves oldószerben, célszerűen valamely aromás szénhidrogénben, páldául benzolban vagy toluolban, hajtjuk végre. Kívánt esetben kevés savat, például hangyasavat, p-toluolszulfonsavat is adhatunk a reakcióelegyhez, de a folyamat sav hozzáadása nélkül 65 is kielégítő módon végbemegy. A reakció hőmérséklete és a reakcióidő nem döntő jelentőségű, de célszerűen szobahőmérséklet körüli értékeken és körülbelül 5-24 órán át dolgozunk. Az a) eljárásváltozat egyik előnyös végrehajtási módja szerint valamely (IV) általános képletű N4 -amino-tetrahidro-l,4-benzodiazepin-szárrrrazék - mely képletben Rj és R2 jelentése a fentiekben megadottakkal egyező — egy inert szerves oldószeres^ például benzolos oldatához valamely (V) általános képletű aldehidet - mely képletben R4 jelentése a fenti — adunk, és a reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A b) eljárásváltozat értelmében valamely (IV) általános képletű N4-amino-származékot —mely képletben R, és R2 jelentése a fent megadottakkal egyező - valamely (VI) általános képletű vegyülettel — mely képletben R5 és Y jelentése a fenti — reagáltatunk, így olyan (I) általános képletű N4--szubsztituált vegyületeket állítunk elő, mely képletben R! és R2 jelentése a fenti és R 3 jelentése adott esetben szubsztituált acilamino-csoport. Amennyiben olyan (VI) általános képletű vegyületből indulunk ki, mely képletben Y jelentése hidroxi-csoport, valamely, az acilezési reakciók esetén ilyenkor általánosan használt kondenzálószert, mint amilyen például a diciklohexilkarbodiimid, is alkalmazhatunk a folyamat meggyorsítása, illetve teljessé tétele céljából. A kiindulási anyagokat célszerűen közel ekvimolekuláris mennyiségben, a kondenzálószert szintén ekvimolekuláris mennyiségben, azonban célszerűen 5-15%-os feleslegben alkalmazzuk. Amennyiben olyan (VI) általános képletű vegyületből indulunk ki, mely képletben Y jelentése halogénatom, valamilyen, az acilezési reakciók esetén ilyenkor általánosan használt savmegkötőszert, mint például egy tercier szerves bázist vagy egy szervetlen bázist, például egy alkáliföldfémoxidot, mint amilyen a magnéziumoxid, is alkalmazhatunk a folyamat meggyorsítása, illetve teljessé tétele céljából. Azonban, ha ab) eljárásváltozat bármelyik esetében a komponensek reakcióképessége elegendő nagy, a folyamat kellő sebességgel megy végbe akkor is, ha kondenzálószer és savmegkötőszer hozzáadása nélkül dolgozunk. A b) változat szerinti bármelyik eljárást vlamely, a reakció szempontjából inert oldószerben, például egy alkánkarbonsav-észterben, mint amilyen az etilacetát, egy klórozott szénhidrogénben, mint amilyen a kloroform stb., hajtjuk végre. A reakcióidő és a reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű a reakció szempontjából, de célszerűen szobahőmérsékleten és körülbelül 5—24 órán át dolgozunk. Amennyiben a b) változat szerinti eljárásban alkalmazott (VI) általános képletű vegyületek a szénhidrogén-láncban egy vagy több amino-csoporttal helyettesítettek, ezeket a reakció előtt valamely önmagában ismert védő-csoporttal védjük. Ilyen védőcsoport lehet a valamilyen fenil-(l—4 szénatomos)-alkoxikarbonil-csoport, mint amilyen az adott esetben helyettesített benziloxikarbonil-csoport stb; Ily módon a reakció lezajlása után olyan (I) általános 3
