170600. lajstromszámú szabadalom • Eljárás difenoxiecetsav-származékok előállítására
13 17060° 14 A következő példákban az I általános képletű vegyületeket, illetve ezek fiziológiailag elfogadható sóit tartalmazó gyógyászati készítmények előállítását ismertetjük. 5 A példa: Tabletta előállítása 10 kg (4-klórfenoxi)-[4<l-metil-l,2,3,4-tetrahid- 10 ro-4-kinolil)-fenoxiJ-ecetsav, 40 kg tejcukor, 12 kg búzakeményítő, 2 kg talkum és 1 kg magnéziumsztearát keverékét a szokásos módon tablettákká préseljük. A préselést úgy végezzük, hogy minden egyes tabletta 100 mg hatóanyagot tartalmazzon. 15 B példa: Drazsé előállítása Az A példával analóg módon drazsémagot pré- 20 selünk, amelyet végül a szokásos módon cukorból, kukoricakeményítőből, talkumból és tragantból álló bevonattal vonunk be. A fentiekkel analóg módon állíthatók elő olyan tabletta- és drazsé-alakú készítmények is, amelyek 25 hatóanyagként egy vagy több I általános képletű vegyületet, illetve azok fiziológiailag elfogadható sóit tartalmazzák. 30 13. példa 1 kg (4-klórfenoxi)-(4-piperidinofenoxi)-ecetsavetilészter kevés etanollal készített oldatát feleslegben levő etanolos sósavval vegyítjük el, bepároljuk 35 és a maradékot éterrel kezeljük. A kapott amorf (4-klórfenoxi)-(4-piperidino-fenoxi)-ecetsav-etilészter-hidroklorid bomlás közben 160C°-on olvad. Termelés: 90%. 40 14. példa A 2. példához hasonlóan 4-(4-klórfenoxi)-fenolból és a-metil-szulfoniloxi-a(4-klórfenoxi)-ecetsav-etilészterből [melyet a-hidroxi<t-(4-klórfenoxi)-ecet- 45 sav-etilészterből és metánszulfonil-kloridból állítunk elő] kapjuk a 4-klórfenoxi-[4-(4-klórfenoxi)-fenoxi]-ecetsav-etilésztert, n2 ) 0 = 1,5796, 72%. 50 15. példa A 2. példához hasonlóan 4-(4-klórfenoxi)-fenolból és a-hexil-szulfoniloxi-a-{4-klórfenoxi)-ecetsav-etilészterből [melyet a-hidroxi-a-(4-klórfenoxi)-ecet- 55 sav-etilészterből és hexánszulfonil-kloridból állítunk elő] kapjuk a 4-klórfenoxi-[4-(4-klórfenoxi)-fenoxi]-ecetsav-etilésztert np0 = 1,5796, 53%. 60 16. példa A 2. példához hasonlóan 4-(4-klórfenoxi)-fenolból és a-benzol-szulfoniloxi-a-(4-klórfenoxi)-ecetsav-etilészterből [melyet a-hidroxi-a-(4-klórfenoxi)-ecet- 65 sav-etilészterből és benzolszulfonil-kloridból állítunk elő] kapjuk a 4-klórfenoxi-[4-(4-klórfenoxi)-fenoxi]-ecetsav-etilésztert, n^° = 1,5796, 76%. 17. példa A 2. példához hasonlóan 4-(4-klórfenoxi)-fenolból és a-(naftalin-l-szulfoniloxi)-a-(4-klórfenoxi)-ecetsav-etilészterből [melyet a-hidroxi-o-(4-klórfenoxi)-ecetsay-etilészterből és naftalin-1-szulfonilkloridból állítunk elő] kapjuk a 4-klórfenoxi-[4-klórfenoxi)-fenoxi]-ecetsav-etilésztert, n2) -= 1,5796, 66%. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az I általános képletű difenoxiecetsav-származékok, valamint a bázisos jellegű vegyületek savaddíciós és a savas jellegű vegyületek bázisokkal alkotott fiziológiailag elfogadható sóinak előállítására — ahol R1 hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkil-csoport, R2 piperidino-, 4-piperidinofenil-, 1,2,3,4-tetrahidro-kinolino-, 1-metil-l,2,3,4-tetrahidro-4-kinolil-, 4-oxo-l,2,3,4-tetrahidrokinolino-, 4-kromanil-vagy 4-klórfenoxi-csoport — azzal jellemezve, hogy a) egy IIa képletű, illetve IIb általános képletű fenolt vagy ennek reakcióképes, funkciósán átalakított származékát előnyösen fémsóját - ahol R2 jelentése a fenti - egy Illa, illetve IHb általános képletű vegyülettel - ahol X jelentése hidroxil-, valamint észterezett hidroxil- előnyösen 1—6 szénatomos alkilszulfoniloxi-, vagy 6—10 szénatomos arilszulfoniloxi-csoport - reagáltatunk, vagy b) R2 helyén piperidino vagy 4-piperidino-fenil-csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek előállítására egy in statu nascendi előllított IV általános képletű vegyületet - ahol X1 klóratom, brómatom vagy jódatom, R1 jelentése a fenti, és n = 0 vagy 1 - kondenzálószerekkel, előnyösen szervetlen vagy szerves bázisokkal kezelünk, vagy c) egy V általános képletű vegyületet - ahol Z funkciósán átalakított de -COOR1 képletű csoporttól eltérő karboxil-csoport, előnyösen nitrilvagy savamid-csoport, és R2 jelentése a fentiszolvolizálószerekkel, előnyösen savakkal vagy bázisokkal kezelünk, majd a kapott I általános képletű vegyület R1 szubsztituensét adott esetben észterező, átészterező vagy szolvolizáló kezeléssel egy másik R1 szubsztituenssé átalakítjuk, és/vagy az I általános képletű vegyületet savval, illetve bázissal történő kezeléssel egy fiziológiailag elfogadható sóvá átalakítjuk és/vagy az I általános képletű vegyület sóiból, bázissal, illetve savval történő kezeléssel felszabadítjuk. 7
