170562. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-cikloalkil-metil- dekahidroizokinolinok előállítására

170562 kénsav, és foszforsav ugyancsak használhatók, valamint tisztán vizes reakcióközeg is alkalmazható anélkül, hogy ez a termék kitermelését vagy tisztaságát bármiféleképpen befolyásolná. Lúgos hidrolízist ugyancsak alkalmazhatunk, de valamivel szélsősége- 5 sebb reakciókörülményeket kell biztosítanunk a hidrolízis végrehajtására, a közti amid fázis után a szabad sav sójává. Alkalmazhatunk magasabb forráspontú közömbös oldószereket, például dietílénglikolt.' A reakciósorozat második lépése, savklorid vagy 10 savanhidrid képzése az előző lépésben előállított karbonsavval bármelyik enyhébb klórozó ágens alkalmazásával végrehajtható, mint amilyen például az oxalilklorid, tionilklorid vagy előnyösen a klórhangyasav-etilészter. Savakceptor, például trietilamin 15 ugyancsak előnyösen alkalmazható a kívánt savklorid képzése során, iners oldószer használata mellett. Az így képződött savklorid reakcióját nátriumaziddal, a savazid képződése mellett standard körülmények között hajtjuk végre. Figyelembe kell azonban 20 vennünk, hogy létezik egy másik eljárás az azid előállítására: a hidrazid képzése oly módon, hogy a savkloriddal vízmentes hidrazint reagáltatunk, majd salétromossawal azidot képzünk. Az azid átrendeződése Curtius-féle átrendezési körülmények között 25 — amely egyszerűen abból áll, hogy az azidot képződése után közvetlenül a benzol vagy toluol visszafolyatási hőmérsékletén tartjuk körülbelül 1 — körülbelül 24 órán át — a várt izocianátot szolgáltatja. Az izocianát termék megsavanyítása 3Q közvetlenül a 3H-indolt(IIÍ) szolgáltatja. A megsavanyítást úgy hajtjuk végre, hogy az izocianátot tömény ásványi savval, például sósavval vagy kénsawal melegítjük 12—24 órán át. A terméket szabad bázis alakjában úgy izoláljuk, hogy a savas reakcióelegyet 35 meglúgosítjuk, például nátriumhidroxiddal vagy nátriumkarbonáttal. A fenti III általános képletű vegyületet 3a-(m-metoxifenil)-3H-indolnak vagy 3a-(m-metoxifeml)-3H-benzofbjpirrolnak nevezzük. 40 A 2. reakcióvázlat az 1. reakcióvázlat intermedierjeinek további reakcióit mutatja be. Az 1. reakcióvázlat 3H-indol végtermékét (III) kvantitative metilezzük egy iminium-só (III.a) keletkezése közben, amely 45 vegyületet ugyancsak kvantitative diazometánnal reagáltatjuk egy aziridinium-só keletkezése közben (IV.). Az aziridinium-só átrendeződik kettőskötéses izomerek (V.a és V.b) keverékének keletkezése közben. Az V.a enamin izomer redukciója nátrium- 50 bórhidriddel ecetsavban egy VI. vagy Vl.a képletű dekahidroizokinolint eredményez (olyan fenti I. képletű vegyület, amelyben R'jelentése metoxi). Az ebből a reakcióból izolált domináló racemát a VI. transz-dl-racemát, amely mellett csak kisebb 55 mennyiségű cisz-dl-racemát (Vl.a) volt található. Platinán való hidrogénezés ugyancsak dominálóan a transz-dl-racemátot szolgáltatja. Másrészt az V.a enamin 5%-os palládium-szénnel való hidrogénezése cisz-dl- és transz-dl-racemátok keverékét (40-60) eredményezi, 60 amely racemátok könnyen elválaszthatók egymástól a transz-dl-racemát pikrát-só alakjában való kicsapásával. A cisz-dl-racemát nem képez oldhatatlan pikrátot. A fenti reakciósorozatot a 2. reakcióvázlaton mutatjuk be. 65 A 2. reakció vázlattal leírt eljárások megvalósítása során a 3H-indol (III.) alkilezését a Hl.a kvaterner metil származék előállítására előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy az indolt trimetiloxóniumtetrafluoroboráttal kezeljük. Alkalmazhatók azonban más alkilezőszerek is, például dimetilszulfát vagy metiljodid. Ennek a metilezési reakciónak a termékét," egy jodidot vagy szulfátot azután fluorobórsawal reagáltatva fluoroboráttá alakítunk át. Ennek a kvaterner sónak egy aziridinium-sóvá (IV.) való átalakítását — ezt szisztematikusan az l-azónia-l-metil-4-fenil sójának (vagy m-helyettesített-fenil-triciklo[4,2,1,01-9]dékánnak) nevezzük- úgy hajtjuk végre, hogy az iminium sót diazometánnal reagáltatjuk. A diazometán in situ állítható elő vagy oldatban adagolható, ismert eljárások szerint. Az aziridinium-sót átrendeződésnek vetjük alá az V.a és V.b kettőskötéses izomerek (85-15) keverékének keletkezése közben, előnyösen körülbelül 1 órán át körülbelül 200 C°-on való melegítéssel, bár hosszabb reakcióidők valamivel alacsonyabb hőmérsékleten lényegében azonos kitermeléseket eredményeznek. Az átrendeződés közvetlen terméke egy amin-só, amelyet bázissal - például nátriumhidroxiddal vagy nátriumkarbonáttal - kell kezelnünk az N-metil-oktahidroizokinolinok (V.a és V.b) szabad bázisként való előállítására. V.a és V.b redukcióját a megfelelő dekahidroizokinolinokká (VI. és Vl.a) fentebb tárgyaltuk. A VI. vagy Vl.a szerkezetnek megfelelő vegyületeket, amelyek a 3a helyzetű szénatom egy m-hidroxifenil helyettesítőt tartalmaznak, a megfelelő metoxi-vegyületekből állítjuk elő dezalkilezéssel, például hidrogénbromidot jégecetben alkalmazva. 1. példa Előállítunk egy keveréket, amely 368 g 2-(beta-cianoetil)-2-(m-metoxifenil)-ciklohexanont, 2000 ml jégecetet, 850 ml 12 N vizes sósavat és 850 ml vizet tartalmaz. A keveréket körülbelül 19 órán át visszafolyató hűtő alatt forrraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Elegendő mennyiségű jeget és vizet adunk hozzá a térfogat körülbelül 11 literre való kiegészítéséhez. A kapott keveréket körülbelül 30 percen át kevertetjük: ezen a ponton csapadék válik ki, amely a képződött 2-(beta-karboxietil)-2-(m-metoxifenil)-ciklohexanont tartalmazza. A felülúszót centrifugálással eltávoítjuk és a csapadékot összegyűjtjük. A csapadékot alaposan mossuk vízzel, majd megszárítjuk. így körülbelül 280 g 2-(beta-karboxietil)-2-(m-metoxifenii)-ciklohexanont kapunk, amely vízből való átkristályosítás után körülbelül 143-144 C°-on olvad. _, Körülbelül 225 g 2-(beta-karboxietil)-2-(m-metoxifenil)-ciklohexanont összekeverünk 125 g trietilaminnal és körülbelül 20 g nátriumszulfáttal. Csepegtetve hozzáadjuk 99 g klórhangyasav-etilészter 3250 ml abszolút éterrel előállított oldatát és így az etoxikarbonil csoportot savanhidriddé alakítjuk át. A reakcióelegyet körülbelül 1 órán át körülbelül 0C°.-on kevertetjük, majd csepegtetve hozzáadunk 89 g nátriumazidot 350 ml vízben. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet további 2 órán át 3