170561. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamino-cef-3-em-4-karbonsav-észterek előállítására
MAGTAB NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1975. V. 19. (EI-620) Amerikai Egyesült Államok-beli elsőbbsége: 1974. V. 20. (471, 527,'471, 528) Közzététel napja: 1977. II. 28. Megjelent: 1978. III. 31. 170561 Nemzetközi osztályozás: C07D 501/36, 501/22, 501/26, 501/44, 501/46 f Feltaláló: Wheeler William Joe vegyész, Indianapolis, Indiana, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: Eli lilly and Company, Indianapolis, Indiana, Amerikai Egyesült Államok Eljárás 7-acilamino-cef-3-em-4-karbonsav-észterek előállítására 1 A ß-laktam antibiotikumok orális abszorpciójának észterezés útján való fokozása ismeretes a szakirodalomból. A 7-acilamino-cef-3-em-4-karbonsav-típusú antibiotikumok észterezésével kapcsolatos problémákkal foglalkozik Binderup és munkatársai 5 közleménye [J. Antibiotics 24, 767 (1971)]. Nátrium-cefalotint [7-(2-tienilacetamido)-3-acetoximetil-cef-3-em4-karbonsav-nátriumsót] ecetsav-klórmetilészterrel reagáltatva A2 és A 3 acetoxi-metilészterekké alakítanak át. Tiszta, orálisan hatásos A3 -acetoximetil- 10 -észter- előállítása céljából az izomer-keveréket m-klór-perbenzoesavval oxidálják és így A3 -szulfoxid-észtert kapnak. A szulfoxid-észter foszfor-trikloriddal szulfid-észterré redukálható Kaiser és munkatársai módszerével [J. Org. Chem. 35, 2430 15 (1970)]. A A2- és A 3 -észterek fáradságos kromatográfiás eljárásokkal is szétválaszthatok. A A2 , A 3 kettőskötés izomerizációjának problémáját részletesen taglalja Murphy és Webber („Cephalosporins and Penicillins, < Chemistri and 20 Biology", E. H. Flynn, Ed., Academic Press, New York and London, 1972, 147-151 és 172--176. oldal). Cef-3-em-4-karbonsav-sók ismert észterezési eljárásaira jellemző a reakcióelegy viszonylag magas 25 kezdeti savanion-koncentrációja. A savanion-felesleg jelenléte elősegíti az észter-termék A3 -kettőskötésének izomerizálódását. így az ismert észterező eljárások kezdeti szakaszát jellemző magas savanion- és alacsony észter-termék-koncentráció olyan 30 körülményeket teremt, amelyek rendkívül kedvezőek a A2 -kettőskötés kialakulása számára. A savanion-koncentráció az észterezésnek csak késői szakaszában alacsony, de ekkorra már az észtertermék egy része A2 -izomerré alakult át. Cocker és munkatársai [J. Chem. Soc. 1142 (1966)] kimutatták, hogy bázisok a cef-3-em-4-karbonsavak vagy -észterek A3-kettőskötésének izomerizációját okozzák. Ezért bázis-felesleg jelenléte az észterezési elegyben izomer észterek képződéséhez vezethet, melyeket nehéz szétválasztani. Morin és munkatársai [J. Am. Chem. Soc. 91, 1401 (1969)] szerint lúgos körülmények között a A2,A 3 -kettőskötés egyensúlyát valószínűleg befolyásolja a cefalosporinvegyület 3-helyzetű szubsztituense. A találmány szerint tökéletesített eljárásról gondoskodunk 7-acilamino-cef-3-em-4-karbonsav vegyületek észterezésére. Az eljárás segítségével A3 -észtereket kapunk, a A2 -izomer csak minimális vagy nyomnyi mennyiségben keletkezik. Az előállított 7-acilamino-cef-3-em-4-karbonsav-észterek csak egyszerű tisztítási eljárásokat igényelnek, mivel a szennyezések minimálisak. A találmány szerinti eljárással kapott észterek orális úton fokozott mértékben felszívódó antibiotikumok. _, Különböző penicillinvegyületek aciloxi-metil-észtereit Dachne és munkatársai [J. Med. Chem. 13, 607 (1970)] és a 2 578 570, 2 650 218, 3 250 679, 3 654 265, 3 679 663, 3 719 668, 3 720 664, 170561
