170560. lajstromszámú szabadalom • Eljárás stabil béta-laktám-tipusú antibiotikum-érzékenységi tesztkorongok előállítására
5 170560 6 ket kis energiájú kalapácsmalom segítségével állítjuk elő. A kristályok felaprítására más ismert módszerek is alkalmazhatók. Mivel nem minden /Maktám-típusú antibiotikumokból állnak rendelkezésre érzékenységi teszt- 5 -korongok, ilyeneket minden antibiotikumból készíthetünk. A /3-laktám-típusú antibiotikumok osztálya felöleli az összes penicillineket és cefalosporinokat, ezek közös a képletű maggal rendelkeznek, amely a penicillinek esetében tiazolídingyűrű- 10 vei és a cefalosporinok esetében dihidrotiazingyűrűvel egyesül. A penicillinek jellemző képviselője a penicillin G, penicillin V vagy ampicillin, és a cefalosporinoké a cefalosporin C, cefalotin, cefaloridin, cefaloglicin, cefalexin, cefazolin, cefamandol vagy 15 cefoxitin, gyógyszerészetileg elfogadható formákban. A „gyógszerészetileg elfogadható formák" alatt azt a formát értjük, melyben az ilyen antibiotikumokat gyógyászatilag alkalmazzák, ilyenek például az alkálifémsók, mint cefalotin-nátrium, cefazolin-nát- 20 rium, vagy kálium-penicillin G, cefamandol-ammóniumsó, belső sók, mint az ampicillin, cefaloglicin, és cefalexin ikerionos formája, és a cefaloridin-betain. A fenti /3-laktám-típusú antibiotikumok csak jel- 25 lemző példák és nem merítik ki a használható /3-laktám-típusú antibiotikumok osztályát. A találmány szerinti eljárás egyik művelete során a /3-laktám-típusú antibiotikumokat illékony, oldóhatás nélküli vivőanyagban diszpergáljuk. A vi- 30 vőanyag segédeszköz, melyet arra használunk, hogy a /3-laktám-típusú antibiotikumot a kívánt mennyiségben vigyük fel a papír felületegységére. Emiatt nincs jelentősége a vivőanyag összetételének, amennyiben az illékony, kémiailag közömbös és az 35 illető /3-laktám-típusú antibiotikum nem oldódik benne. 760Hgmm nyomáson 100 C° alatt kell forrnia, úgyhogy a /3-laktám-típusú antibiotikum felvitele után a papírról könnyen elpárologtatható legyen. Az eljárásban vivőanyagként számos anyag 40 használható, ha eleget tesz a fenti követelményeknek. Az eljárás szempontjából nincs fontossága annak, hogy ezek az anyagok gyúlékonyak vagy akár mérgezőek. A vivőanyagot és felhasználásának körülményeit körültekintéssel kell megválasztani. A 45 szakember ismeri az esetleges robbanás nagyságát és a tűzbiztos eszközöket, mellyekkel dolgoznia kell és a mérgezőképesség fokát, amely mellett biztonságosan dolgozhat a találmány szerinti módszer végrehajtásakor. Például cefalotin-nátrium érzé- 50 kenységi teszt-korongok előállításához izopropanol és kloroform használható- az előbbi viszonylag gyúlékony, de csak közepesen mérgező, míg az utóbbi nem gyúlékony, de viszonylag mérgező. Aki ismeri a /3-laktám-típusú antibiotikumokat és azok kezeié- 55 sét, ismerni fogja azokat a vivőanyagokat is, amelyekben az egyes -laktám-típusú antibiotikumok nem oldódnak. Amennyiben a találmány szerinti eljárásban alkalmazható /3-laktám-típusú antibiotikumok vízben többé-kevésbé oldhatók, a 60 100 C° alatti forráspontú (760 Hgmm-nél) oldóhatás nélküli vivőanyagok kiválasztása nem jelent problémát. A kristályos /3-laktám-típusú antibiotikumot a vivőanyagban diszpergáljuk. A papír abszorbeáló 65 képessége, a papírnak a vivőanyaggal való kívánt telítettségi foka és a papír területegységére számított /?-laktám-típusú antibiotikumioncentráció együttesen befolyásolja a 0-íaktám-típusú antibiotikum diszperzióbeli töménységét. Például ha a használandó papír az oldóhatás nélküli vivőanyagból saját súlyának kétszeresét képes abszorbeálni és a papírt kapacitásának 75%-áig kívánjuk telíteni, úgy 30 mg/cm2 súlyú papír esetében 45 mg vivőanyagot kell a papír minden cm2 -ére számítani. Például cefalotin-nátrium esetében, ahol a 6,35 mm átmérőjű teszt-korongoknak egyenként 30 meg cefalotint kell tartalmazniuk, 90 meg cefalotinra van szükség cm2 -énként, mivel a teszt-korongok területe körülbelül 1/3 cm2 . 45 mg vivőanyagot és 0,09 mg cefalotint számítva a papír minden cm2 -ére, kimagaslóan jó eredmények érhetők el 0,2%-os cefalotin-nátrium diszperzió alkalmazásával. Azt találtuk, hogy a /3-laktám-típusú antibiotikum akkor vonja be legegyenletesebben a papírt, ha a papírt 50-95%-ig telítjük a használt vivőanyaggal. A telítés foka előnyösen mintegy 70-90%. A találmány szerinti eljárásban más /3-laktám-típusú antibiotikumokat és vivőanyagokat is használhatunk, a cefalotin-nátriumra leírt módszert követve. A diszperzióhoz a papír pH-ját vagy a /3-laktám-típusú antibiotikum aktivitását nem befolyásoló szuszpendálószereket is adhatunk, hogy az antibiotikum és a vivőanyag szuszpenzióját stabilizáljuk. Ilyen anyag például a métü-cellulóz és apolivinil-pirrolidin, az utóbbit előnyösen a vivőanyag 1%-ának megfelelő mennyiségben alkalmazzuk. Az ilyen anyagok a /3-laktám-típusú antibiotikum-részecskéknek a papírhoz való tapadását is elősegítik a vivőanyag elpárolgása után. Szuszpendálószer használata esetén fontos, hogy az bensőleg elegyedjék a vivőanyaggal, azaz a szuszpendálószer vagy oldódjék a vivőanyagban, vagy azzal szolvatáció útján kolloid oldatot képezzen. Ellenkező esetben a szuszpendálószer hozzáadásának nincs értelme. Ha a papírt penicillinnel vonjuk be, oldóhatás nélküli vivőanyagként izopropanolt használunk. A /3-laktám-típusú antibiotikum-kristályokat célszerűen úgy visszük fel a papírra, hogy a /3-laktám-típusú antibiotikumdiszperziót állandó áramban egy „gáton" át öntjük, melynek szélessége azonos a bevonandó papír szélességével, a folyási sebességet összhangban tartjuk azzal a sebességgel, mellyel a gát a papír felett áthalad, vagy amellyel a papír mozog a gát alatt. Például 15 cm széles papírt használunk, amely másodpercenkénti 1 cm sebesseggel halad a gát alatt és a papírt a fentiek szerint cefalotin-nátriummal kívánjuk bevonni, úgy 0,675 mg/másodperc folyási sebesség mellett 0,2%-os antibiotikum-diszperzióból cm2 -énként 0,09 mg /3-laktám-típusú antibiotikum rakódik le. Előnyös stabil helyzetű gátat használni, ilyenkor a diszperzióval érintkező papírt mozgatjuk alatta állandó sebességgel. A gátat összeköthetjük egy elosztó tartállyal, vagy anélkül használjuk. Az utóbbi esetben a konstrukciónak olyannak kell lennie, hogy a /3-laktám-típusú antibiotikum-diszperzió árama a gát teljes szélességének megfelelően érje a papírt. 3
