170552. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a penicillamin optikai izomerjei kinyerésére
3 170552 4 Köztársaság-beli szabadalmi leírás szerint állíthatjuk elő és ismert módon, például a 674 015 sz. Nagy-britanniai szabadalmi leírás szerinti eljárásnak megfelelően optikailag aktív borkősawal választhatjuk szét optikai izomerjeire. A treo-1 -(p-nitrofenil)-2-amino-propán-1,3-diol optikai izomerjei szabad bázisok, de ugyanúgy sóik formájában is alkalmazhatók. Sóként az ásványi savakkal és a szerves savakkal nyert sóik jönnek szóba. Ásványi savakkal alkotott sóként számításba jönnek a szulfátok, hidrogénszulfátok, foszfátok, hidrogénfoszfátok, nitrátok vagy előnyösen a hidrohalogenidek különösen a hidrokloridok. Szerves savakkal alkotott sóként szulfonsavak, vagy előnyösen karbonsavak sóit alkalmazzuk. Szulfonsavakon például alifás szulfonsavakat, mint metánszulfonsavat, metántriszulfonsavat és propán-2--szulfonsavat, vagy aromás szulfonsavat mint p-toluolszulfonsavat, különösen pedig benzolszulfonsavat értünk. A karbonsavak között lehetnek például telítettek vagy telítetlenek, adott esetben I I I I I I I OH, NH2 , NHR, NR 2 OR, SH, SR, vagy halogén csoportokkal szubsztituáltak, alifás mono és polikarbonsavak, mint izovajsav, n-valeriánsav, izovaleriánsav, trimetilecetsav, tejsav, oxálsav, maionsav, adipinsav, maleinsav, borostyánkősav, borkősav, citromsav, különösen olyanok, amelyek 1—6 szénatomot tartalmaznak, mint a hangyasav, ecetsav, propionsav, vagy aralifás karbonsavak, mint a fenilecetsav, mandulasav, fahéjsav, különösen a 3-fenilpropionsav, vagy aromás karbonsavak mint a ftálsav, tereftálsav, szalicilsav, különösen pedig a benzoesav, vagy heteroaromás karbonsavak, mint a tiofén-2-karbonsav, a tiazol-4-karbonsav, a furán-2--karbonsav, a pikolinsav, és az izonikotinsav, Ásványi savak alkalmazása esetén célszerű ekvivalens mennyiségben szerves vagy szervetlen alkalikus hatású anyagot is adni a rendszerhez. Mint ilyenek előnyösen tercier aminők pl. trietilamin vagy piridin, vagy alkálihidroxidok, pl. káliumvagy nátriumhidroxid jönnek szóba. Ugyanúgy, mint a racemáthasításra ismert eljárások esetében a találmányunk szerinti eljárásban is a D,L-penicillamint mindenekelőtt egy racemáthasításra alkalmas származékká kell alakítsuk még mielőtt optikailag aktív bázissal reagáltatnánk. A védelem előnyösen úgy történik, hogy a D,L-penicillamint ismert módon, II általános képletű tiazolidin-4-karbonsavvá alakítjuk. Ebben R1 és R2 különböző vagy előnyösen azonos. Hidrogénatomot vagy 1—8 szénatomos alkil-gyököt jelentenek, illetve olyan alkilcsoportot, amely egy 4-10 szénatomot tartalmazó gyűrűhöz kötődik. Ác acilcsoportot jelent, elsősorban benzoil-, tozil-, nitrofenilszulfenil-, acetil- vagy előnyösen formil-csoportot. Különösen előnyös a D,L-penicillamint egy 2,2-dialkil-5,5-dimetil-tiazolidin-4-karbonsav N-acetil vagy méginkább N-formil származékává alakítani, nevezetesen 3-formü-2,2,5,5-tetrarneül-tiazolidin-4--karbonsawá (N-formil-izopropilidén-D-L-penicillamin) alakítani. Ezek a tiazolidin-4-karbonsavak egyszerű úton nyerhetők D,L-penicillaminból a megfelelő karbonilvegyületekkel való reagáltatás majd ezt követően az N-acilvegyületté való alakítás útján. (A penicillamin kémiája, Princeton University Press 1949). Oldószerként a racemátszétválasztáshoz a vizén kívül mindenek előtt szerves oldószerek, például 5 alkoholok, alifás szénhidrogének, halogénezett alifás szénhidrogének, éter, ketonok, észterek és aromás szénhidrogének alkalmazhatók, előnyösen benzolt, toluolt, etilacetátot, n-butilacetátot és izopropanolt vagy ezek keverékét alkalmazzuk, 10 A találmány szerinti eljárás kivitelezése során célszerűen úgy járhatunk el, hogy a D,L-penicillamint önmagában ismert módon a racemáthasításra alkalmas származékká (védett D,L-penicillamin) ala-15 kítjuk, ezt vízben vagy előnyösen egy szerves oldószerben vagy oldószerelegyben oldjuk és ezt az oldatot, adott esetben melegítés közben, az optikailag aktív treo-l-(p-nitrofenil)-2-amino-propán-l,3--diollal vagy sójával, amelyet adott esetben szerves 20 oldószerben oldunk, reagáltatjuk, amelyet követően gyakran azonnal, máskor csak hosszabb állás után, esetenként alacsony hőmérsékleten és beoltás után az optikailag aktív penicillamin-származékból és az optikailag aktív treo-l-(p-nitrofenil)-2-amino-propán-25 -1,3-diol-ból képződött só kiválik, miközben a diasztereoizomer só, az optikai antipód vagy a racemát elegy, illetve ezek keveréke az anyalúgban marad. D-(-)-treo- l-(p-nitrofenü)-2-amino-propán-l ,3-diol 30 optikailag aktív bázisként való alkalmazásakor nehezen oldódó sóként ennek D-penicillaminszármazékát kapjuk. Ugyanígy L-(+)-treo-l-(p-nitrofenil)-2-amino-propán-l,3-diol alkalmazása esetén az L-penicillin-származékkal alkotott sót kapjuk mint 35 nehezen oldható terméket. Eljárhatunk azonban fordítva is, és az optikailag aktív treo- l-(p-nitrofenil)-2-amino-propán-l ,3-diol vagy sója oldatát —hidrokloridok alkalmazásánál előnyösen alkalikus hatású szerves vagy szervetlen 40 anyagok ekvivalens mennyiségének egyidejű adagolása mellett - reagáltatjuk a racemát penicillamin származékával, amelyet adott esetben oldószerben oldunk. A találmányunk szerinti eljárást előnyösen 45 0,1-3 mól, célszerűen 0,5-1,1 mól optikailag aktív treo-l-(p-niírofenil)-2-amino-propán-l,3-diol végezzük 1 mól racemátra számítva. Valamennyi tartományban kiválik az optikailag aktív penicillamin-származékból és az optikailag aktív bázisból kép-50 ződött só. Kevesebb, mint 0,5 mól optikailag aktív bázis alkalmazása esetén az anyalúgban racemát és a penicillamin-származék optikai antipódja marad. Amennyiben minden mól racemátra 0,5 és 1 mól közötti optikailag aktív bázist veszünk, akkor az 55 optikai antipódon kívül még diasztereomer sót is kapunk. Ha minden mól racemátra több mint 1 mól optikailag aktív bázist használunk fel, az anyalúg a diasztereomer só mellett még optikailag aktív bázist is tartalmaz. 60 A penicillin-származék és a treo-l-(p-nitrofenil)-2-amino-propán-l,3-diol-nak a reakció közben kiváló sói a kedvező oldhatósági viszonyok miatt egyszerű módon, például szűréssel, az anyalúg bepárlásával és a maradék átkristályosításával nyer-65 hetők ki. 2
