170551. lajstromszámú szabadalom • Eljárás teljesen szintetikus úton előállított D-béta, béta-dimetilciszteint tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

5 170551 6 20 C° és 60 C° között van. Az L-lizint szabad bázis alakjában használjuk. Az oldat frakcionált kristályosodása lehűtéskor spontán vagy — adott esetben — beoltás után következik be. Beoltásra a kristályosítandó só lehetőleg tiszta 5 frakcióját használjuk 0,1 és 20% közötti, előnyösen 5 és 15% közötti mennyiségben az oldatban levő diasztereomer-sók összmennyiségére számítva. Kristályosítási hőmérsékletként -20° és +40 C° közötti hőmérsékletek alkalmasak. Akikristályosítás 10 céljából az oldatot beojtás után egy ideig a megfelelő hőmérsékleten tartjuk. A kristályosítás általában 1/2 órát, többnyire 1-4 órát, ritka esetekben több mint 10 órát vesz igénybe. Az optikai tisztaság növelése céljából a kris- 15 tályos terméket ismételten azonos módon frakcionáltan kristályosítjuk. A kristályos termék tisztításának egy további módszere abban áll, hogy a kristályos terméket meleg alkoholban, különösen izopropil alkoholban digeráljuk. Ilyenkor az L-lizin- 20 -l-N-acil-tiazolidin-4-karbonsav-só feloldódik, míg a megfelelő D-alakot tartalmazó só oldhatatlan állapotban visszamarad. Az alkoholos digerálás ideje 0,5-5 óra, legtöbb esetben azonban 1 óra. A hőmérséklet 30-70 C° előnyösen 50-60 C°. Ezután a 25 fenti hőmérsékleten fel nem oldódott maradékot leszűrjük. A frakcionált kristályosításnál melléktermékként kapott, és a szubsztituált tiazolidin-4-karbonsav D-izomerét tartalmazó anyagot az L-lizin lehasítása 30 céljából vízben oldjuk és savval, például sósavval vagy kénsawal kezeljük. Ilyenkor a D-tiazolidin-4--karbonsav-származék kicsapódik és leszűrhető, a lizin pedig sója alakjában oldatban marad. Ugyanígy járunk el az anyagból nyert sóval az 35 L-N-formil-tiazolidin-4-karbonsav-származék kinyerése céljából is. Ugy is eljárhatunk azonban, hogy a sót egy szerves oldószerben, mint metanolban feloldjuk, az oldaton sósavgázt vezetünk keresztül, vagy ahhoz metanolos sósavat adunk. Ilyen esetben 40 az L-lizin hidrokloridként kicsapódik és leszűrhető, az anyalúgban pedig a tiazolidin-4-karbonsav optikailag aktív származéka marad vissza, és az az oldatból bepárlás útján nyerhető ki. A szubsztituált tiazolidin-4-karbonsav D-izomerjét ezután savval 45 végzett kezelés útján D-j3^-dimetil-ciszteinné alakítjuk. Az L-izomert viszont ismert módon, például acetanhidrid felhasználásával racemáttá alakítjuk, majd ezután újra frakcionáltan kristályosítjuk. A kristályosítás és racemát-képzés egymást követő is- 50 métlése útján a szubsztituált tiazolidin-4-karbonsav teljes mennyiségét a kívánt optikai izomerré alakítjuk át. Az optikai izomerek azonos mennyiségét tartalmazó izomerkeverékből egyetlen frakcionált kristályosítás útján a szubsztituált tiazolidin-4-kar- 55 bonsav D-izomerjét kb. 60%-os kitermeléssel és 90-100%-os optikai tisztasággal állíthatjuk elő. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények például különböző eredetű fibrózisok, előrehaladó krónikus polyarthritis, nehézfém-mérgezések, kró- 60 nikus agresszív hepatitis, májzsugorodás, cisztin-vizelés, cisztin-kövek, sklerodermia, Wilson-kór, Waldenström-kór, skizofréniás zavarállapot, arterioszklerotikus megbetegedések, lupus enythernatodes kezelésére javaltak. 65 A találmány szerinti, teljesen szintetikus úton készült D-0,/}-dimetil-cisztein vagy annak egyéb, gyógyászatilag hatásos anyagokkal -valamint adott esetben további, gyógyászati hordozóanyagokkal — készült keveréke elsősorban orálisan adagolható. Az adagolás elsősorban tabletták, kapszulák, pirulák, drazsék alakjában történhet. Az orálisan szedhető gyógyszerkészítmények, mint granulátumok, tabletták, drazsék, kapszulák, stb. a szintetikus D-0,/3-dimetil-cisztein-adagja kiszerelési dózisegységenként pl. 50-1000 mg. A gyógyszerkészítmények előállítása ismert és gyógyászatban szokásos hordozó- és hígítószerek, valamint egyéb, szokásos segédanyagok felhasználásával történhet. Ilyen hordozó- és segédanyagokat ismertetnek például az alábbi szakkönyvek, illetve folyóiratok: Ullmann: Enciklopädie der technischen Chemie, 4. kötet., 1-39. old., 1953, Journal of Pharmaceutical Sciences, 52. köt., 918. old., 1963, H. v. Czetsch-Lindenwald: Hilfstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete, H. F. Fiedler: Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Cantor K. G. Kiad., Tulendorf, 1971, Pharm. Ind., 2.sz., 72. old, 1961. Ilyen anyagok például a zselatin, nádcukor, pektin, keményítő, tilóz, talkum, likopódium, kovasav, tejcukor, cellulózszármazékok, sztearátok, emulgeátorok, növényi olajok, víz, gyógyászatilag elviselhető egy- vagy többértékű alkoholok éspoliglikolok, mint polietilénglikolok, valamint ezek származékai, dimetilszulfoxid, alifás, telített vagy terítetlen zsírsavak egy vagy többértékű alkoholokkal - mint glikolokkal, glicerinnel, dietilénglikollal, pentaeritrittel, szorbittal, mannittal — stb. képezett észterei, melyek adott esetben éterezettek is lehetnek, — benzilbenzoát, dioxolánok, glicerinformálok, glikolfurolok, dimetilacetamid, laktamidok, laktátok, etilkarbonátok, stb. Ezen túlmenően tartósítószerek, stabilizátorok, pufferanyagok, íz-javító anyagok, antioxidánsok és komplexképző anyagok (pl. etiléndiaminotetraecetsav, lásd V. Olthoff - R. Hüttenranch: Die Pharmazie 26. köt., 4. sz. 217. old. 1971.) adalékanyagok alkalmazása lehetséges. Adott esetben a D-j3j3-dimetil-cisztein stabilizálása pufferek segítségével történik. Antioxidánsokként pl. a nátriummetabiszulfit, tartósítószerként pl. a szorbinsav, p-hidroxibenzoesav-észter és hasonlók alkalmasak. A szilárd gyógyszerkészítmények (tabletták, kapszulák, stb.) pl. következő segéd- és hordozóanyagok felhasználásával állíthatók elő: Teljesen szintetikus úton előállított D-/3j3-dimetil-ciszteinből, etiléndiamin-tetraecetsav-dinátriumsóból (0,01-5 súly%, előnyösen 0,05-2 súly% közötti mennyiségben), keményítőből (10-50 súly%, előnyösen 20-25 súly% közötti mennyiségben), kovasavból (előnyösen nagy diszperzitásfokú és 1-5 súly%, előnyösen 1—2 súly% közötti mennyiségben), nagy molekulasúlyú vinilpirrolidon-vinilacetát, például 60:40 arányú keverékpolimerből (1—5 súly%, előnyösen 1—3 súly% közötti mennyiségben) egy D-ßß dimetil-cisztein-granulátumot állítunk elő. Ezt homogénen összekeverjük egy vagy több fentemlített segédanyagot, valamint további 3