170539. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N4-acil-1-béta-D-arabinofuranozil-citozinok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1974. XII. 27. (AA-796) Japáni elsó'bbsége: 1974. VIII. 06. (89482/74) Közzététel napja: 1977.1. 28. Megjelent: 1978. II. 28. 170539 Nemzetközi osztályozás: C07H 19/06 Feltalálók: Ishida Torao vegyész, Akiyama Minora vegyész, Shizuoka, Sakurai Yoshio vegyész, Tsukagoshi Shigeru vegyész, Tokio, Japán Tulajdonos: Asahi Kaséi Kogyo Kabushiki Kaisha cég, Osaka, Japán Eljárás N4 -acil-l-béta-D-arabinofuranozil-citozinok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás új N4 -acil-l-béta-D-arabinofuranozil-citozinok előállítására,' amelyek kemoterápiás szerként - tumorok megszüntetésére, rovarirtószerként és gombaölő anyagként alkalmaz hatók. 5 Az 1-béta-D-arabinofuranozil-citozint, amely a találmány szerinti vegyületek alapvázát képezi, már alkalmazták a gyakorlatban rákellenes kemoterápiás szerként, de ennek hátránya az, hogy in vivo, dezamináz hatására könnyen végbemegy a dezami- 10 nálás, 1-béta-D-arabinofuranozil-uracil keletkezése mellett, amely hatástalan. Egy ismert anyagnak, az N4 -acetil-l-béta-D-arabinofuranozil-citozinnak a rákellenes hatása körülbelül feleakkora, mint az 1-béta-D-arabinofuranozil- 15 -citoziné, az alapvázé [I. Wempen és társai, J. Med. Chem. 11, 144 (1968)] és a rákellenes hatásban bekövetkező ezen csökkenés feltehetően az alapváz pirimidin gyűrűje N4-helyzetű aminocsoportja gátlásának tulajdonítható, amely a rákellenes hatás 20 hordozója. A találmány egyik célkitűzése olyan vegyületek előállítása, amelyek nem rendelkeznek a technika állásához tartozó vegyületek hátrányaival és hatékonyak mint kísérleti tumorokat megszüntető ágén- 25 sek. Ennek megfelelően a találmány szerinti eljárással I általános képletű N4-acil-l-béta-D-arabinofuranozil-citozinok állíthatók elő, amely képletben R 23-35 szénatomos telített alifás mono- vagy dikar- 30 bonsavból, vagy 1-3 kettőskötést vagy 1 hármaskötést tartalmazó alifás monokarbonsavból származó acilcsoport. A találmány szerinti vegyületek az 1-béta-D-arabinofuranozil-citozinnal egyező vagy nagyobb mértékben befolyásolják a kísérleti tumorokat. Ezért teljesen váratlan volt, hogy a találmány szerinti vegyületek a kiindulási anyagéval azonos vagy annál nagyobb rákellenes hatást fejtenek ki. Még nem teljesen világos, hogy a találmány szerinti vegyületek miért mutatnak a kiindulási anyagénál nagyobb rákellenes hatást, míg az N4 -acetil-származék rákellenes hatása a kiindulási anyagénál alacsonyabb. Korlátozás nélkül azonban egyik lehetséges magyarázatnak tartjuk azt, hogy a találmány szerinti vegyület pirimidin gyűrűjének amino-csoportjához kötött acil-csoport az élő szervezetben fokozatos hidrolízist szenved, ezáltal késlelteti a dezamináz hatását és egyidejűleg növeli a molekula lipid-affinitását. Ezért az anyag koncentrációja a nyirok-rendszerben növekszik és ennek eredményeként a ráknak a nyirokmirigyekre való áttétele gátolta válik. Másrészt lehetséges, hogy az N4-acetil-1-béta-D-arabinofuranozil-citozin a ce til -csoportja nem megfelelően befolyásolja a dezamináz-hatást és a lipid-affinitást. Az találtuk továbbá, hogy a páros számú szénatomot tartalmazó természetes zsírsavak egy, az emberi szervezetben jelenlevő enzim hatására beta-oxidációval, a szénatomszám kettővel való csök-170539
