170534. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2- amino- 4-hidroxi- 7,8- dihidro-pteridin vegyületeket tartalmazó antimikróbás hatású szinergetikus szerek előállítására

11 170534 12 fonamidok hatását. Ennek megfelelően a megbetegedés kezeléséhez kisebb mennyiségű keverék is elegendő, és a szulfonamid hatásos dózisa néhány tizedére csökkenthető. A találmány szerinti hatásfokozószereket előnyösen kombinálhatjuk a kokcidiózis-ellenes kompetitorokkal és inhibitorokkal, és így hatásos hármas kombinációkat állíthatunk elő. Egyes esetekben - például E. acervulina-val szemben - az (I) általános képletű vegyületek önmagukban is hatásosak lehetnek. A szulfakinoxalin — diaveridin - DMHP hármas kombináció különösen hatásosnak bizonyult szárnyasok - elsősorban csirkék — kokcidiózisának kezelésében. Ez a hármas kombináció nagyobb mértékben csökkenti a fertőzést és kisebb koncentrációban is hatásos, mint a szulfonamid- vagy pirimidin-komponens önmagában, és a hármas kombináció az ismert készítményekénél 3-4-szer erősebb hatást fejt ki. A találmány szerinti kombináció további előnye, hogy általánosan hatásos a szárnyasok kokcidiózisát okozó valamennyi Eimeria-fajjal szemben. A kokcidiózis-ellenes készítmények hatóanyagait előnyösen tiszta formában vagy hordozóanyagokkal keverve használjuk fel ivóvíz- vagy eleség-adalékként. A készítményeket például tömény eleség-előkeverékek vagy ivóvíz-adalékok formájában hozhatjuk forgalomba. E keverékek a szükséges vegyületeket a gyógyászati készítmények koncentriációjával összehasonlítva hígított formában tartalmazzak, azonban több hatóanyagot tartalmaznak az egyes szárnyasok kezeléséhez közvetlenül szükséges mennyiségnél. Eleség-előkeverék előállítása esetén a hatóanyagokat és az egyéb kompatibilis gyógyhatású anyagokat (például antibiotikumokat, vitaminokat vagy ásványi anyagokat) hordozó vagy hígítóanyagokkal, például korpával, őrölt kukoricával, árpával vagy egyéb gabonával, búzadercével, maghéjjal, ehető növényi anyagokkal, liszttel, szójaliszttel, morzsával vagy más hasonló eleséggel, és adott esetben egyéb hígítószerekkel, például zúzott mészkővel vagy homokkal elegyítjük. Az elegyítést ismert módszerekkel, például aprítással, őrléssel, keveréssel vagy homogenizálással végezzük. Az így kapott elegyet por alakú vagy aprószemcsés formában hozzuk forgalomba, vagy pasztillákká vagy hasonló készítményekké alakítjuk. Az így kapott előkeveréket ezután az előkeverék hatóanyag-koncentrációjától függően például 1% mennyiségben adjuk az eleséghez. Eljárhatunk úgy is, hogy közvetlen táplálásra alkalmas hatóanyag - eleség keverékeket készítünk. Ha a hatóanyagokat ivóvíz-adalékként használjuk fel, előnyösen a hatóanyagok savaddíciós sóiból indulunk ki. Az ivóvíz-adalékok finomszemcsés szilárd anyagok lehetnek, amelyek a hatóanyagokat egyéb oldható adalékanyagokkal együtt tartalmazzák, ivóvíz-adalékként azonban a hatóanyagok oldószeres koncentrátumait is felhasználhatjuk. A porkészítményeket vagy koncentrátumokat az ivóvízhez adjuk. Az ivóvíz-adalékként való alkalmazás azonban kevésbé előnyös, ugyanis a szárnyasok ivóvíz-felvétele a táplálékfelvételnél nagyobb mértékben ingadozik. Ha a szárnyasok eleségéhez körülbelül 30-100 milliomodrész (azaz 0,003-0,01%) hatásfokozószert és 10—60 milliomodrész diaveridint vagy szulfakinoxalint adunk, már fokozott hatás 5 jelentkezik, a legjobb eredményeket azonban a hatásfokozószert, kompetitort és inhibitort egyaránt tartalmazó hármas kombinációkkal érhetjük el, A hármas kombinációkban az egyes komponensek koncentrációja széles határok között változhat, 10 rendszerint azonban a teljes táplálékmennyiségre számítva körülbelül 5—250 milliomodrész, előnyösen 10—90 milliomodrész hatásfokozószert, és körülbelül 10-100 milliomodrész, előnyösen 15-60 milliomodrész diaveridint és szulfakinoxalint adunk 15 be. Ha a táplálék teljes gyógyszerkoncentrációja kis érték, a szulfakinoxalin és diaveridin koncentrációaránya előnyösen 1 : 1 vagy 2 : 1 lehet, míg ha a táplálék nagymennyiségű gyógyszert tartalmaz, ez az arány 4: l-re növelhető. 20 Ha a készítményekben a DMHP-t 6-metil-analógjával helyettesítjük, ugyancsak figyelemreméltó, azonban az előbbinél kevésbé kifejezett kokcidiosztatikus hatásfokozást tapasztalhatunk. A találmány szerint tehát előnyösen a követ-25 kező készítményeket állítjuk elő: a) Hatásfokozószerként (I) általános képletű pteridin-vegyület et, például a 6-os helyzetben szénatomon keresztül kapcsolódó csoporttal szubszti-30 tuált és a 7-es helyzetben diszubsztituált 2-amino-4-hidroxi-7,8-dihidro-pteridineket tartalmazó kombinációs készítmények. Ezek a kombinációs készítmények előnyösen a 7-es helyzetben dimetil- vagy dietil-csoportokkal szubsztituált (I) általános kép-35 létű vegyületeket tartalmaznak. b) Kombinációs készítmények, amelyekben a hatásfokozószer R helyén 6-os helyzetű alkil- vagy hidroxialkil-csoportot (előnyösen metil- vagy hidroximetil-csoportot) tartalmazó (I) általános képletű 40 vegyület. c) Kombinációs készítmények, amelyekben a hatásfokozószer R helyén fenoxialkil-csopórtot, előnyösen fenoximetil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület. 45 d) Kombinációs készítmények, amelyekben a hatásfokozószer R helyén halogénnel helyettesített alkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület. Különösen előnyösek az egy vagy két halogénatommal helyettesített származékok, elsősor-50 ban a bróm-származékok. e) Hatásfokozásra alkalmas mennyiségű hatásfokozószert és hatásos mennyiségű kompetitort és inhibitort tartalmazó kombinációs készítmények. f) Hatásfokozószert, kompetitort és/vagy inhi-55 bitort, valamint gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyagokat tartalmazó kombinációs gyógyászati készítmények. g) Az f) pontban meghatározott összetételű, folyékony kombinációs gyógyászati készítmények, 60 amelyek in vitro vagy in vivo körülmények között alkalmasak a dihidrofólsav mikroorganizmusok általi szintézisének meggátlására. h) Az előzőekben meghatározott összetételű gyógyászati készítmények, amelyek a hatásfokozó-65 szert, inhibitort vagy kompetitort külön-külön ki-6