170534. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2- amino- 4-hidroxi- 7,8- dihidro-pteridin vegyületeket tartalmazó antimikróbás hatású szinergetikus szerek előállítására

7 170534 8 3-klór-6-szulfanilamido-piridazin (szulfaklórpiridazin), 2-(4-amino-benzolszulfonamido)-4,6-dimetil--pirimidin (szulfadimidin), 5-(4-amino-benzolszulfonamido)-3,4-dimetil- 5 -izoxazol (szulfaurazol), 2-(4-amino-benzolszulfonamido)-3-metoxi-pirazin (kelfizina), a-amino-p-toluol-szulfonamid, 5-szulfanilamido-2,4-dimetil-pirimidin, 10 4-(N'-acetil-szulfanilamido}-5,6-dimetoxi-pirimidin, 3-szulfanilamido-4,5-dimetil-izoxazol, 4-szulfanilamido-5-metoxi-6-deciloxi-pirimidin, 15 4-metoxi-6-szulfanilamido-pirimidin (szulfamonometoxin), 4-p-(8-hidroxi-kinolinil-4-azo)-fenil--szulfanilamido-5,6-dimetoxi-pirimidin, 4-(4-amino-benzolszulfonamido)-2,6- 20 -dimetoxi-pirimidin (szulfadimetoxin), 3-(4-amino-benzolszulfonamido)-5-metil--izoxazol (szulfametoxazol), 4-(4-amino-benzolszulfonamido)-5,6-dimetoxi-pirimidin (szulfadoxin), 25 2-szulfanilamido-kinoxalin (szulfakinoxalin), és p-(2-metil-8-hidroxi-kinolinil-)5(-azo)--fenil-szulfanilamido-5,6-dimetoxi-pirimidin. 30 A kompetitorokhoz hasonlóan a szakirodalom igen sok antimikróbás hatású dihidrofólsav-reduktáz inhibitort ismertet. E vegyületek közül példaként itt csak a 2 658 897, 2 767 183, 3 021 332, 2 937 384, 3 322 765, 2 909 522, 2 624 732, 35 2 579 259, 2 945 859, 2 576 939, 2 926 166, 2 69^710, 2 749 345 és 2 749 344 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásokban ismertetett anyagokat említjük meg. 40 A találmány szempontjából különösen előnyösnek bizonyultak a következő inhibitorok (vagy azok gyógyászatilag alkalmazható sói): 2,4-diamino-6-etil-5-p-klórfenil-pirimidin 45 (pirimetamin), 2,4-diamino-5-(3',4',5'-trimetoxi-benzil)-pirimidin (trimetoprim), 2,4-diamino-5-(3',4'-dimetoxi-benzil)-pirimidin (diaveridin), 50 2,4-diamino-5-(2'-izopropil-4'-klór-fenoxi)-pirimidin, 2,4-diamino-5-metil-6-szek.butil-pirido(2,3-d)pirimidin, 2,4-diamino-5-metil-6-benzil-pirido(2,3-d)- 55 -pirimidin, 2,4-diamino-6-benzil-pirido(2,3-d)pirimidin, 2,4-diamino-5,6-trimetilén-kinazolin, 2,4-diamino-5,6-tetrametilén-kinazolin, 2,4-diamino-5-(2 ',4',5'-trimetoxi-benzil)- 60 -pirimidin, 2,4-diamino-5-(2'-etil4',5'-dimetoxi-benzil)-pirimidin, 2,4-diamino-5-(2'-metil-4',5'-dimetoxi-benzil)-pirimidin. 65 A legelőnyösebbnek azonban azok a kombinációs készítmények bizonyultak, amelyek DMHP mellett kompetitorként szulfadiazint, szulfametoxazolt, szulfadoxint vagy szulfakinoxalint, vagy inhibitorként trimetoprimot, diaveridint vagy pirimetamint tartalmaznak. Azt is tapasztaltuk, hogy bizonyos megbetegedések kezelésekor egyes kompetitorok és inhibitorok együtt alkalmazva szinergetikus hatást fejtenek ki. E szinergetikus hatásnak, és az (I) általános képletű vegyületek mindkét típusú vegyületre kifejtett hatásfokozó aktivitásának együttes hasznosítása céljából előnyösen hármas kombinációkat állítunk elő, amelyek például DMHP mellett valamely fent említett előnyös kompetitort és valamely fent említett előnyös inhibitort tartalmaznak. A komponensek külön-külön jelentkező hatását, illetve a kettős kombinációknál észlelhető hatást figyelembe véve igen jelentős hatásfokozódást érhetünk el például a szulfadiazin - trimetoprim - DMHP, szulfametoxazol - trimetoprim - DMHP, szulfadoxin — trimetoprim — DMHP vagy szulfakinoxalin — diaveridin - DMHP hármas kombinációkkal. Az (I) általános képletű vegyület és kompetitor és/vagy inhibitor elegyét a megfelelő hordozóés/vagy segédanyagok felhasználásával parenterális, helyi, rektális vagy orális adagolásra alkalmas gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. Az orálisan vagy rektálisan adagolható készítményeket előnyösen dózisegységek, például tabletták, kapszulák, ampullák, vagy kúpok formájában készíthetjük ki. Minden egyes dózisegység előre meghatározott mennyiségű hatóanyag-keveréket tartalmaz. A gyógyászati készítmények továbbá porok, granulák, vizes vagy nem-vizes oldatok vagy szuszpenziók, vagy helyi alkalmazásra szánt kenőcsök vagy krémek lehetnek. A parenterálisan beadható készítmények előállításához steril vizes vagy nem-vizes hordozóanyagot használunk fel, és a készítményeket zárt tartályokba töltjük. A gyógyászati készítményeket önmagában ismert módon állíthatjuk elő, a szokásos hordozó- és/vagy segédanyagok, például hígítószerek, az ozmózisnyomás beállítására szolgáló anyagok, pufferek, ízesítőanyagok, kötőanyagok, diszpergálószerek, felületaktív anyagok, sűrítőszerek, csúsztatószerek, bevonóanyagok, konzerválóanyagok, bakteriosztatikumok, antioxidánsok, kúp- vagy kenőcs-alapanyagok és hasonlók felhasználásával. A hatásfokozószert és kompetitort vagy inhibitort tartalmazó készítményeket un. „készlet"-csomagolásban is forgalomba hozhatjuk. Ebben az esetben az egyes komponenseket külön csomagoljuk, és a teljes készlethez mellékeljük a kombinációs készítmény előállítását ismertető utasítást. Az utasításon az adagolás módját, és az egyes kombinációk alkalmazási területeit is feltüntethetjük. A korábban említett vegyületek bármelyikét gyógyászatilag alkalmazható szerves vagy ásványi savval, például sósavval, kénsawal, ecetsavval, citromsavval, tejsavval, maleinsawal vagy szalicilsawal képezett sója formájában is felhasználhatjuk. A szulfonamid-kompetitorokat bázissal, például nátrium- vagy káliumhidroxiddal képezett sóik formájában is alkalmazhatjuk. 4