170513. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új antibakteriális pszeudotriszaccharidok előállítására

170513 8 - ahol X' megfelel az X definíciójának, mimellett a jelenlevő amino- vagy hidroxil-csoportok védettek lehetnek — kezeljük, ha szükséges, a molekuláról az összes védőcsoportokat eltávolítjuk, és az utolsó eljárási művelet után a vegyületet önmagában, vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója alakjában izoláljuk. Ezt az eljárást, amelynek során az 1-N-szubsztituálatlan-4,6-di-(aminoglikozil)-l ,3-diamino-ciklitol 1-amino-csoportját egy aldehiddel szelektíven kondenzáljuk és egyidejűleg in situ redukáljuk az 1-N-alkil-4,6-di-(aminoglikozil)-l ,3-diamino-ciklitol antibakteriális anyaggá, rendszerint szobahőmérsékleten, levegő jelenlétében végezzük, de az eljárás iners atmoszférában (például argon vagy nitrogén) is előnyösen kivitelezhető. A reakció előnyösen rövid idő alatt, rendszerint 30 percnél kevesebb idő alatt befejeződik, amint azt a rétegkromatogram kimutatja. Hidrid-donor redukálószerek, amelyek az eljárásban alkalmazhatók, a dialkilaminoboránok (például dimetilaminoborán, dietilaminoborán és előnyösen morfolinoborán), tetraalkilammónium-cianobórhidridek (például tetrabutilammónium-cianobórhidrid), alkálifémbórhidridek (például nátriumbórhidrid), előnyösen alkálifém-cianobórhidridek (például lítium-cianobórhidrid és nátrium-cianobórhidrid). Az eljárást előnyösen iners oldószerben végezzük. Iners oldószer alatt értjük bármely szerves vagy szervetlen oldószert, amelyben a 4,6-di-(aminoglikozil)-l,3-diamino-ciklitol kiindulási vegyületek és a reagensek oldódnak és amelyek az eljárást a reakciókörülmények között nem befolyásolják, s így csak minimális mellékreakció megy végbe. Az eljáráshoz néha előnyösen alkalmazhatunk vízmentes aprotikus oldószereket is (így tetrahidrofuránt, ha hidrid-donor redukálószerként morfolinoboránt használunk), az eljárást azonban előnyösen protikus oldószerekben, például kevés szénatomos alkanolokban, vagy előnyösen vízben vagy vizes, kevés szénatomos alkanolokban (vizes metanolban, vizes etanolban) hajtjuk végre, bár más vízzel elegyedő oldószerrendszerek is használhatók, így vizes dimetilformamid, vizes hexametilfoszforamid, vizes tetrahidrofurán és vizes etilénglikoldimetiléter. Az eljárást célszerűen 1-11 pH-értéken, előnyösen 2-5 pH-értéken és legelőnyösebben 2,5-3,5 pH-értéken hajtjuk végre. A savas közeget, amelyet célszerűen alkalmazunk, úgy létesítjük, hogy a 4,6-di-(aminoglikozil)-l ,3-diamino-ciklitolhoz szerves vagy szervetlen savat adunk. így a vegyületek savaddíciós sói képződnek. Erre a célra használható bármely szerves sav, így ecetsav, trifluorecetsav, p-toluolszulfonsav vagy szervetlen savak, így sósav, kénsav, foszforsav vagy salétromsav. A legcélszerűbben kénsavat használunk. Az eljárás egy előnyös kiviteli módja szerint in situ elkészítjük a kündulási vegyület savaddíciós sóját úgy, hogy a szükséges savat (például kénsavat) a 4,6-di-(aminoglikozil)-l,3-diamino-ciklitol (például sziszomicin) oldatához vagy szuszpenziójához adjuk protikus oldószerben (például vízben), amíg az oldat pH-értéke megfelelő lesz. Az X'CHO általános képletű aldehidek - ahol X' a fenti jelentésű —, amelyek az eljárás során alkalmazhatók, el nem ágazó vagy elágazó láncú alkilaldehidek, így formaldehid, acetaldehid, n-pro-5 panal, n-butanal, 2-metil-propanal, n-pentanal, 2-metil-butanal, 3-metil-butanal-, 2,2-dimetil-propanal, n-hexenal, 2-etil-butanal, n-heptanal és n-oktanal, továbbá alkenilaldehidek, így propenal, 2-metil-propenal, 2-butenal, 2-metil-2-butenal, 2-etil-2-10 -hexenal, ciklusos aldehidek, így ciklopropánkarbaldehid, áklopentánkarbaldehid, ciklopentánacetaldehid, ciklohexánkarbaldehid, benzaldehid, o-, m- és p-toluolkarbaldehidek és fenilacetaldehid, továbbá hidroxil-csoporttal szubsztituált el nem ágazó 15 és elágazó láncú alkilaldehidek, így 5-hidroxi-pentanal, 2-hidroxi-3-metil-butanal, 2-hidroxi-2-metil-propanal, 4-hidroxi-butanal, 2-hidroxi-propanal és 8-hidroxi-oktanal, aminocsoporttal szubsztituált el nem ágazó és elágazó láncú alkil-aldehidek, így 20 5-amino-pentanal, 2-amino-propanal, 3-amino-propanal, 4-amino-butanal, 2-amino-3-metil-butanal, 8-amino-oktanal és ezeknek mono-N-alkil-származékai, továbbá amino- és hidroxilcsoportokkal diszubsztituált el nem ágazó és elágazó láncú alkil-25 aldehidek, így 2-hidroxi-5-amino-pentanal, 3-hidroxi-3-metil-4-amino-butanal, 2-hidroxi-4-amino-butanal, 2-hidroxi-3-amino-propanal, 2-hidroxi-2-metil-3--amino-propanal, 2-amino-3-hidroxi-oktanal és ezeknek mono-N-alkil-származékai. 30 Az eljárás során, ha az aldehid kiralitás-centrummal rendelkezik, bármely enantiomert alkalmazhatjuk külön, vagy együtt mint racemátot, és így a megfelelő diasztereomereket, illetve ezek keverékét kapjuk. 35 Az eljáráshoz használható aldehid-reagensek ismert vegyületek, vagy ismert vegyületekből ismert eljárásokat alkalmazva könnyen előállíthatók. így például a hidroxil- és aminocsoportokkal szubsztituált alkilaldehideket (például 2-hidroxi-5-amino-40 -pentenalt) előállíthatjuk egy aminoaldehidacetálból (például 4-amino-butanal-dietilacetálból) a molekulában levő aminocsoportot acetamido- vagy ftálimido'csoport alakjában megvédve, ismert eljárásokat használva, majd savas hidrolízissel az acetál-45 csoportot eltávolítva. így egy N-védett-aminoaldehidet3

kapunk (például 4-aminobutanal-dietilacetált a megfelelő N-ftálimido-származékká alakítunk, majd savas hidrolízissel kapjuk a 4-ftálimidobutanalt). Az N-védett?aminoaldehidet ciánhidrogénnel 50 kezelve kapjuk a megfelelő N-védett-aminoalkil-hidroxi-r.'trilt (például 2-hidroxi-5-ftálimido-valeron-nitrilt), amelyet katalitikusan (például hidrogénnel palládium jelenlétében), vagy hidrid-redukcióval (például di-izobutilalumínium-hidriddel) redu-55 kálva kapjuk az N-védett-amino-hidroxi-aldehidet (például 2-hidroxi-5-ftálimido-pentanalt), amely az eljárásban használható aldehid-reagens. Az eljárás során, amikor az 1-N-szubsztituálatlan^.ó-di-íaminoglikozii)-! ,3-diamino-ciklitolt hid-60 rid-donorral és aldehiddel kezeljük a megfelelő 1 -N-szubsztituált4,6-di-(aminoglikozil)-l ,3-diamino-ciklitol előállítása céljából, a mellékreakciókat minimumra csökkenthetjük aminoaldehid alkalmazása esetén, ha az aldehid aminocsoportját előnyösen 65 megvédjük, például egy acil-blokkoló csoporttal, 4