170513. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új antibakteriális pszeudotriszaccharidok előállítására
29 170513 30 lünk. A szuszpenzióhoz 14 ml In tetrahidrofurános diboránt adunk, és a reakcióelegyet nitrogénatmoszférában 6 órán át a visszafolyás hőmérsékletén melegítjük. Ezután a feleslegben levő diborán elbontására óvatosan 2 ml vizet adunk az elegyhez, majd bepároljuk. Az így kapott maradékot hidrazinhidrátban feloldjuk, és a visszafolyatás hőmérsékletén nitrogénatmoszférában 16 órán át melegítjük. Az oldatot bepároljuk, és a maradékot forró vizes etanoUal extraháljuk. Az egyesített etanolos extraktumokat bepároljuk, az így kapott maradékot 10 g szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást k 1 o r o f o r m-metanol-tömény ammóniumhidroxid 2:1:1 oldószerrendszer alsó fázisával végezve. A vékonyrétegkromatogrammal megállapított megfelelő frakciókat egyesítjük ás bepároljuk, így kapjuk az l-N-(S4-amino-2-hidroxi-butil)-gentamicin Ci -et. A hozam 14,5 mg. Op.: 93-98 C°, [a]l6 = +72,4° (c = 0,35%, víz), PMR spektrum: (S-értékek ppm-ben) (D2 0) 1,18 (3H, d, J = 7Hz, CH-CH3 ), 1,24 (3H, s, C-CH3 ) 2,49 (3H, s, N-CH 3 ), 2,54 (3H, s, N-CH3 ), 5,07 (IH, d, J = 3,5Hz, H-1"), 5,24 (IH, d, J = 3,5Hz, H-1'), Tömegspektrum: (M+l)+ m/e 565, továbbá m/e 528, 516, 490, 437, 434, 410, 397, 278, 250, 232, 160, 157. C) 1-N-etil-sziszomicin a) lg 1-N-acetil-sziszomicint 100 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 1 g lítiumalumíniumhidridet adunk és 24 órán át nitrogénatmoszférában a visszafolyás hőmérsékletén keverjük. A reakciókeveréket lehűtjük, a hidrid feleslegét etilacetát hozzáadásával óvatosan elbontjuk, a keveréket kis térfogatra bepároljuk és vízzel hígítjuk. Az olthatatlan szilárd részeket kiszűrjük és ecetsavval alaposan átmossuk. Az egyesített szűrleteket és mosófolyadékokat bepároljuk, és az így kapott maradékot vízben oldjuk. A vizes oldat pH-értékét ammóniumhidroxid hozzáadásával körülbelül 7-re beállítjuk. Az oldatot NH4 -formában levő IRC-50 gyantaoszlopon átengedjük, és az oszlopot vízzel alaposan átmossuk. Az eluálást 0.5 n ammóniumhidroxiddal végezzük, az eluátumot bepároljuk, az így kapott maradékot 20 g szilikagélen kromatograf áljuk, az eluálást kloroform-metanol-konc. ammóniumhidroxid 2:1:1 oldószerrendszer alsó fázisával végezve. A vékonyrétegkromatogrammal megállapított megfelelő frakciókat egyesítjük és bepároljuk, és így kapjuk az 1 -N-etil-sziszomicint. D) 1 -N-metil-gentamicin Ci a) lg 2',3-di-N-trifluoracetil-gentamicin Ci-et 30 ml 50%-os vizes metanolban feloldunk. Az oldatot 5C°-ra lehűtjük, majd keverés közben 0,25 g terc-butoxikarbonil-azidot, majd 0,155 ml trietilamint csepegtetünk hozzá. Az így kapott oldatot 18 órán át keverjük, vákuumban bepároljuk és a maradékot 100 g szilikagélen kromatograf áljuk, az eluálást kloroform-metanol-konc. ammóniumhidroxid 2:1:1 oldószerrendszer alsó fázisával végezve. A célterméket tartalmazó megfelelő frak-5 ciókat (vékonyrétegkromatogrammal megállapítva) egyesítjük és bepároljuk. így kapjuk az 1-N-terc-b ut o xikarb on il-2' ,3-di-N-trifluoracetil-gentamicin C,-et. b) a 9.D) a) példa szerinti terméket 30 ml meta-10 nol és 20 ml tömény ammóniumhidroxid keverékében feloldjuk. Az oldatot 3 napon át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd bepároljuk. A maradék az 1-N-terc-butoxikarbonil-gentamicin Cx . 15 c) 100 mg 1-N-terc-butoxikarbonil-gentamicin Ci-et 15 ml 1 mólos tetrahidrofurános diborán-oldatban feloldunk. Az így kapott oldatot nitrogénatmoszférában 16 órán át a visszafolyatás hőmérsékletén melegítjük. Ezután a keverékhez 2 ml vi-20 zet adva a diborán feleslegét elbontjuk, és a keveréket bepároljuk. Az így kapott maradékot 10 ml hidrazinhidrátban feloldjuk, és nitrogénatmoszférában 16 órán át a visszafolyatás hőmérsékletén melegítjük. Ezután az oldatot bepároljuk, a kapott 25 maradékot forró vizes etanoUal extraháljuk, az egyesített extraktumokat bepáróljuk, és a kapott maradékot 10 g szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást kloroform-metanol 15%-os ammóniumhidroxid 2:1:1 oldószerrendszer alsó fázisával vé-30 gezve. A vékonyrétegkromatogrammal megállapított megfelelő frakciókat egyesítve és bepárolva kapjuk az 1-N-metil-gentamicin Ci-et. 35 10. példa 1-N-metil-sziszomicin előállítása 3"-N-4"-0--karbonil-2',3,6'-tri-terc-butoxikarbonil-sziszomicinből 40 0,77 g 3''-N-4"-0-karbonil-2',3,6'-tri-N-terc-butoxikarbonil-sziszomicint 20 ml tetrahidrofuránban feloldunk, és jeges fürdőben lehűtjük. Ezután 0,12 g metilfluoroszulfonátot adunk az elegyhez, és 45 szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot trifluorecetsavban feloldjuk. Az oldatot 5 percig szobahőmérsékleten hagyjuk, majd a trifluorecetsavat vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 5 órán át 100 C°-on 50 10%-os káliumhidroxid-oldattal kezeljük. A lehűtött oldatot Amberlite IRC-50 (H+ ) ioncserélő gyantát tartalmazó oszlopon átengedjük, az eluálást 2 n vizes ammóniumhidroxiddal végezve. 55 Az eluátumot betöményítjük és liofilizáljuk. így kapjuk a nyers címvegyületet. A fenti nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk, kloroform-metanol 7%-os ammóniumhidr-60 oxid 2:1:1 oldószerrendszer alsó fázisával eluálva. így kapjuk az 1-N-metil-sziszomicint. [a]í>á =+153 0 (0,3%, víz), Tömegspektrum: (M+l)+ m/e 462, továbbá m/e 127, 140, 159, 160, 177, 187, 205, 256, 285, 65 303, 318, 331, 336 (w), 346, 376, 386. 15
