170513. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új antibakteriális pszeudotriszaccharidok előállítására
25 170513 26 5. példa 1-N-szubsztituált-Antibiotikum G-52 A) 1-N-etil-Antibiotikum G-52 875 mg Antibiotikum G-52-t 40 ml desztillált vízben feloldunk, és 1 n kénsavat adunk hozzá, amíg a pH-értéke körülbelül 3,5 lesz. Ezután 0,7 ml acetaldehidet adunk a reakcióelegyhez, 10 percig keverjük, majd 100 mg nátrium-cianobórhidridet adunk hozzá. Az oldatot vékonyrétegkromatogramon ellenőrizzük, és amikor a kiindulási Antibiotikum G-52 teljesen elreagál (körülbelül 10 perc), az oldatot vákuumban körülbelül 35-40 C°-on 10 ml térfogatra betöményítjük. A betöményített oldatot bázisos ioncserélő gyantán engedjük át, majd liofilizáljuk, és így kapjuk az 1-N-etil-Antibiotikum G—52 terméket. Ezt a terméket szilikagél oszlopon kromatografáljuk, az eluálást kloroform-metanol 7%-os vizes ammóniumhidroxid 2:1:1 oldószerrendszer alsó fázisával végezve. A vékonyrétegkromatogramon megállapított megfelelő eluátumokat egyesítjük, a főterméket tartalmazó egyesített eluátumokat vákuumban bepároljuk, és így kapjuk az 1-N-etil-Antibiotikum G-52-t. A hozam 60 mg. Az előző kromatografálásban kapott keverék-eluátumokat tovább tisztítjuk szilikagélen, az eluálást kloroform-metanol 7%-os vizes ammóniumhidroxid 1:2:1 oldószerrendszer alsó fázisával végezve, és így még 35 mg 1-N-etil-Antibiotikum G—52 terméket kapunk. Az egyesített 1-N-etil-Antibiotikum G—52 termékeket bázisos ioncserélő gyantát (például Amberlite IRA 40IS) tartalmazó oszlopon átengedjük, és az eluátumot liofilizáljuk. így kapjuk az 1-N-etil-Antibiotikum G—52-t, amelynek hozama 90 g. [a]l6 =+122,1° (c = 0,3%, víz), PMR spektrum: (ő-értékek ppm-ben) (D2 0) 1,06 (3H, t, J=6,5Hz, 1N-CH2 CH 3 ), 1,21 (3H, s, 4"-C-CH3 ), 2,30 (3H, s, 3"-N-CH 3 ), 2,50 (3H, s, 6'-N-CH3 ), 4,94 (1H, m, H 4 '), 4,97 (1H, d, J = 4,0Hz Hí"), 5,34 (1H, d, J = 2,5 Hz, Hj'), Tömegspektrum: (M+l)+ m/e 490, továbbá m/e 141, 154, 160, 173, 191, 201, 219, 270, 313, 317 (w), 331, 332, 341, 350, 359, 360, 378, 390, 414. 6. példa A) Az 1 .A) példában leírtakhoz hasonló módon az alábbi 4,6-di-(amino-glikozil)-l ,3-diamino-ciklitolokat vízben kénsawal, majd acetaldehiddel és nátrium-cianobórhidriddel kezeljük: 1. gentamicin B, 2. Antibiotikum JI-20B, 3. mutamicin 2, 4. mutamicin 6. Az így kapott termékeket az 1 .A) példában leírtak szerint izoláljuk és tisztítjuk, és így kapjuk a megfelel ő 1 -N-etil- vegyületeket: 1. 1-N-etil-gentamicin B, [a]l6 = + 119,7° (c=l, vízben), Tömegspektruma: m/e [MH]+ 380, 352, 334, 378, 350, 332, 219, 191, 173. 5 NMR-spektruma (60 MHz, deuteriumoxidban): ő 5,55 (H-1 , Jj \, = 3,0 Hz), 5,05 (H-1", J1" 2 " = 4Hz), 2,9 (N-CH3 ), 1,05-1,5 » (2 C-CH3 ). 2. 1-N-etil-Antibiotikum JI-20B, 10 [a]&6 = + 112,5 (vízben), NMR-spektruma (deuteriumoxidban): ő 1,1 (3H, t, J = 7Hz, CH2 -CH 3 ), 1,22 (3H, s, C-CH 3 ), 1,3 (3H, d, -CH-CH3), 4,95 (1H, d, J = 4Hz, Ht"), 5,35 (1H, J = 3,5 Hz Hj ')• 15 Tömegspektruma: M+ +l m/e (524, továbbá 154, 160, 173, 175, 191, 201, 219, 304, 317, 332, 333, 350, 360. 3. 1-N-etil-mutamicin 2. Olvadáspontja: 80-84 C°, 20 PMR-spektruma (deuteriumoxidban). 8 1,06 (t, J = 7Hz, 3, 1-N-CH2 CH" 3 ), 1,19 (s, 3, 4"-CH 3 ), 2,50 (s, 3, 3"-N-CH3 ), 2,53 (d, J 2 ", 3 "= 10,5 Hz, 1, H3 "), 3,75 (dd, W = 4Hz, J2 » (3 »= 10,5 Hz, 1, H2 "), 3,83 (d, H 5 " eq 5 " ax = 12Hz, 1, H5 "), 25 4,86 (m, 1, H4 '), 4,98 (d, H 2 ",r' = 4Hz, 1, Hj") és 5,10 (d, J1 ', 2 ' = 2,5Hz, 1H,')Tömegspektrum: m/e 459, 384, 329, 316, 311, 301, 283, 203, 185, 175, 160, 142, 127. 4. 1-N-etil-mutamicin 6, 30 Olvadáspontja bomlás közben: 118-122° C, Tömegspektruma: (M)+ m/e 475, (M+l) + m/e 476, monoszacharidok: m/e 160, 127, 2-dezoxisztreptaminok: m/e 219, 201, 191, 171, 35 diszacharidok: m/e 355, 317, 299, m/e 378, 350, 322, PMR-spektruma (deutériumoxidban): ő 5,14, d, J-2,5 Hz, l'-H, 5,00, d, J = 4,lHz, 1"-H, 4,9, 40 széles szingulett, 4'-H, 4,38, széles szingulett, 5-H, 3,93, d, J= 12,5 Hz, 5"e-H, 3,78, q., 2"-H, 3,38, d, J= 12,5 Hz, 5"a-H, 321 (1H), széles szingulett, 6'-H, 2,65 d, J= 11,0 Hz, 3"-H, 2,52, szingulett, 3"-H-CH3 , 1,22, szingulett, 4"-C-45 -CH3 , 1,07, triplett, 1-N-CH 2 -CH 3 , CMR-spektruma (deuteriumoxidban): ő 149,8, 102,9, 97,4, 97,0, 83,9, 80,5, 73,2, 70,1, 69,6, 68,5, 63,9, 54,5, 47,1, 47,0, 43,1, 40,8, 37,5, 33,0, 25,6, 22,4 14,6. 7. példa l-N-szubsztituált-4,6-di-(aminoglikozil)-1,3-diamino-ciklitolok előállítása a szelektíven blokkolt köztitermékeken keresztül A) 1-N-etil-gentamicin Ci előállítása a 2',3-di-N-szubsztituált köztiterméken keresztül 240 mg 2',3-di-N-trifluoracetil-gentamicin Ci-et 10 ml víz-metanol 2 : 1 keverékében feloldunk, és az oldathoz 1 n kénsavat adunk, amíg a pH-értéke 13
