170508. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2- [(kinolil-4')-amino]- benzoesav- észterek előállítására
19 170508 20 26. példa 2<7 '-Trifluormetil-kinolil4 '-amino> -benzoesav-2-(4-fenil-piperazino)•etil-észter (I általános képlet, Rí = 7-helyzetű -CF3 csoport, R2 = -CŐHS csoport). 19,85 g (0,05 M) 2-amino-benzoesav-2-(4-fenil-piperazino)-etil-észter-diklórhidrát 500 ml metanollal készült oldatához 23,1 g (0,1 M) 4-klór-7-trifluormetil-kinolint adunk. Sósavoldattal az elegy pH-ját 2-re állítjuk be és 8 óráig visszafolyatás közben forraljuk. Szűrjük, a metanolt lepároljuk, a bázis felszabadítása céljából a visszamaradó terméket telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal vesszük fel és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves oldatot vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, a szűrlet oldószerét lepároljuk és a maradékot izopropil-alkoholból átkristályosítjuk. 13,5 g (52%) 130 C° olvadáspontú 2-(7'-trifluormetil-kinolü-4'-amino)-benzoesav-2-(4-fenil-piperazino)-etil-észtert kapunk. A találmány szerint előállított vegyületek érdekes farmakológiai sajátságaik miatt értékes anyagok az ember- és/vagy állatgyógyászatban. Heveny mérgezőképesség A kísérleteket mindkét nembeli, átlagosan 20 g (± 2 g) testsúlyú, Swiss egértörzsbeli állatokon végeztük el. Az LDso-et Miller és Tainter szerint (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 57, 261, 1944) számoltuk ki. \z eredményeket az I. táblázatban foglaltuk össze. Fájdalomcsillapító hatás Ezt a hatást két különböző módszerrel vizsgáltuk: 1. Fenil-kinon intraperitoneális injekciójával előidézett fájSalom csökkentésére irányuló hatás vizsgálata Swiss-egereken, Siegmund kísérleti jegyzőkönyve alapján (Proc. Soc. Exp. Biol. 157, 521, 1963) és Brittain (Nature 20, 895, 1963) módosítása szerint. Az eredmények a II. táblázatban láthatók. 2. Acetongőzőkkel melegített lemezzel végzett próba Swiss-egereken, Woolfe leírása [J.Pharmacol. Exp. Therap. 80, 300, (1944)] és Chen [Science 113, 631, (1951)], Eddy [J.Pharmacol. Exp. Therap. 107, 385, (1953)] és Boisser [Anesth. Analog. 13, 569, (1956)] módosítása alapján. Az eredményeket a III. táblázat mutatja. A Siegmund-próbával kapott eredmények - melyek perifériás típusú fájdalomcsillapító hatást jeleznek - azt mutatják, hogy a találmány szerinti származékok (72-242, 72-244, 72-248, 72-391, 73-017, 73-018, 73-033, 73-045, 73-046, 73-047, 73-048, 73-051, SLB 179, 180, 181 és 182) általában sokkal hatásosabbak, mint a jól 5 ismert és összehasonlításképpen vizsgált fájdalomcsillapító szerek (amidopirin és glafenin). A melegített lemezzel végzett próbában - amely centrális típusú fájdalomcsillapító hatást jelez - a vegyületek (72-391, 73-017, 73-018, 73-033, 10 73-045 és SLB 179) felülmúlják az amidopirin hatását. Ez a fölény igen jelentős a 73-017, 73-018 és 73-033 kódszámú vegyületek esetében. A sorozat többi tagja - a glafeninhez hasonlóan -sokkal gyengébb centrális jellegű hatással rendel-15 kezik. Gyulladáscsökkentő hatás 20 Ezt a hatást Sherman-patkányok lábán előidézett ödémán tanulmányoztuk, Winter és munkatársai [Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111,544, (1962)] módszerével. 25 Az eredményeket a IV. táblázatban foglaljuk össze. Ezek azt mutatják, hogy a találmány szerint előállított legfontosabb vegyületek gyulladáscsökkentő hatásúak. Ezeket a hatásokat - melyek sohasem múlják felül az azonos dózisban alkalma-30 zott fenil-butazon hatását - a találmány szerinti vegyületek fájdalomcsillapító hatásának figyelembevételével kell értékelni, amely a gyulladáscsökkentő dózisoknál sokkal kisebb dózisok esetében megnyilvánul. 35 Ezek a kísérleti adatok azt mutatják, hogy a találmány szerint nagy számban állítunk elő vegyületeket, melyeknél a fájdalomcsillapító és a gyulladáscsökkentő képesség egymástól kifejezetten elkü-40 lönül és a fájdalomcsillapító hatás érvényesül döntően. Ez a jelenség igen fontos, ha számításba vesszük azt a tényt, hogy a gyulladáscsökkentő hatás nagyon gyakran az emésztőcsatorna nyálkahártyájának közepes, vagy igen rossz toleranciájával 45 jár együtt. Végül - meglepő módon - a találmány szerinti legtöbb vegyület mérgező hatása az aktivitással együtt gyakorlatilag nem növekszik, úgyhogy terá-50 piás indexük erősen felülmúlja a glafeninét. Az eredmények összessége azt mutatja, hogy a találmány szerinti vegyületek az ember- és állatgyógyászatban hasznosíthatók különböző fájdalmak 55 kezelésére, különösen, ha azok gyulladásos megbetegedések kísérői. Az alkalmazás történhet orális, rektális vagy parenterális úton. A hatóanyagokat minden esetben a szokásos hordozóanyagokkal együtt gyógyszerkészítmények formájában használ-60 juk. Az orálisan adagolható pasztillák, drazsék, kapszulák, kocsonyaszerű pirulák, iható oldatok stb. dózisegysége 20-200 mg és a napi maximális dózis 1 g. Rektális adagolás esetén a fenti értékeknek 50-400 mg, illetve 1 g és parenterális adagolás-65 nál 10-50 mg, illetve 0,5 g felelnek meg. 10
