170502. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-hidroximetil- tiazol- származékok savaddiciós sóinak előállítására
5 170502 6 1. példa 2-Etil-5-hidroximetil-tiazol-aj3--etándiszulfonát 5 2,020 g 2-etil-5-hidroximetil-tiazol és 10 ml etilacetát elegyéhez pH ~ 2,5 érték eléréséig telített, etilacetátos aj3-etándiszulfonsav-oldatot adunk. A kivált terméket vákuumban leszűrjük, etilacetáttal mossuk, és szárítjuk. A kapott 3,4g nyers termé- 10 ket izopropanolból átkristályosítjuk. 3g 2-etil-5--hidroximetil-tiazol-aj3-etándiszulfonátot kapunk, op.: 136C°. Elemzés a C7 Hi2N0 4 S 2 képlet alapján: 15 számított: C =35,28%, H = 5,07%, N = 5,87%, S =26,91%, talált: C =35,2%, H = 5,1%, N = 5,6%, S =27,1%. 20 A kiindulási anyagként felhasznált 2-etil-5-hidroximetil-tiazolt a következőképpen állíthatjuk elő: 11,3 g 2-etil-5-metoxikarbonil-tiazol 100 ml víz- 25 mentes tetrahidrofuránnal készített oldatához nitrogénatmoszférában, 20-25 C°-on 2,4 g lítium-alumínium-hidridet adunk. A kapott szuszpenziót 1,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, és a hidrid fölöslegét etilacetáttal elbont- 30 juk. Az elegyhez vizet adunk, majd vákuumban szűrjük. A csapadékot etilacetáttal, majd metilénklorid és metanol elegyével feliszapoljuk. A szűrletet vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 9,5 g olajos maradékot kapunk, amelyet csökkentett 35 nyomáson rektifikálunk. így 8,9 g 2-etil-5-hidroximetil-tiazolt kapunk, fp.: 78C°/0,1 Hgmm. Az utóbbi eljárásban kiindulási anyagként felhasznált 2-etil-5-metoxikarbonil-tiazolt a követ- 40 kezőképpen állítjuk elő: 10,45 g 2-etil-5-karboxi-tiazol 30 ml metilénkloriddal készített szuszpenziójához a gázfejlődés megszűnéséig diklórmetános diazometán-oldatot 45 adunk. A metilénkloridot lepároljuk, és az olajos maradékot 1 : 1 arányú benzol-etilacetát elegyben szilikagél oszlopon kromatografáljuk. 11,3 g 2-etil-5-metoxikarbonil-tiazolt kapunk. 50 2. példa Tablettás készítmény előállítása 55 Ismert módon a következő összetételű tablettás készítményt állítjuk elő: 2-etil-5-hidroximetil-tiazolaj3-etándiszulfonát 50 mg 60 excipiensek (laktóz, keményítő, talkum, magnéziumsztearát) q.s. ad 500 mg A 2-etil-5-hidroximetil-tiazol-a,0-etándiszulfonát farmakológiai vizsgálata 65 1. Akut toxicitás meghatározása: A vizsgálathoz 10 db, 8-22 g testsúlyú egeret használtunk fel. A hatóanyagot karboximetilcellulózban szuszpendálva, intraperitoneális úton adtuk be, és az állatokat 1 hétig tartottuk megfigyelés alatt. E kísérlet szerint a 2-etil-5-hidroximetil-tiazol-aj3-etándiszulfonát LD50 -értéke körülbelül 550 mg/kg. 2. Antilipolitikus hatás vizsgálata: A hatóanyag antilipolitikus hatását a vérplazma szabad zsírsav-tartalmának mérésével határoztuk meg. Sprague-Dawley S.P. F. fajú, 180-200 g testsúlyú hím patkányokat 24 órára kikötöttünk, majd az állatoknak orális úton beadtuk a hatóanyagot. 1 óra elteltével az állatokat a nyaki ütőér átvágásával leöltük, az állatok véréből mintát vettünk, és meghatároztuk a vérplazma szabad zsírsav-tartalmát. A szabad zsírsavakat a Trout, D. L., Estes, H. H. Jr. és Friedberg, S. J. által [J. Lipid. Res. 1, 199-202 (I960)] módosított Dole-módszerrel [J. Clin. Invest. 38, 1544-1554 (1959)] vontuk ki, és a foszfolipid-mentesített plazmakivonat szabad zsírsav-tartalmát Anthonis A. módszerével [J. Lipid. Res. 6, 307-312 (1965)] kolorimetriásan határoztuk meg. A fenti kísérleti körülmények között a 2-etil-5--hidroximetil-tiazol-a^-etándiszulfonát 2,5 mg/kg-os dózisban idéz elő 50%-os zsírsavszint-csökkenést a kontroll állatokhoz viszonyítva. 3. Kután értágító hatás vizsgálata: A 2-etil-5-hidroximetil-tiazol-aj3-etándiszulfonát kután értágító hatását albino tengerimalacokon vizsgáltuk. A hatóanyagot kikötött állatoknak adtuk be orális úton, majd megfigyeltük az állatok fülének vörösödését, ami a kután értágító hatás fellépését jelzi. A fül színének intenzitását 1-től 3-ig terjedő önkényes számskálával jellemeztük. E kísérletben a 2-etil-5-hidroximetil-tiazol-a,(3--etándiszulfonát 20 mg/kg-os dózisban beadva a beadástól számított 19 perc (látens idő) elteltével vált ki kután értágító hatást, és a hatás 61 percig tart. Az állatok fülének színintenzitása 2,3. A hatóanyag tehát az antilipolitikus hatás kiváltásához szükségesnél lényegesen nagyobb dózisban okoz értágító hatást, és az értágító hatás viszonylag hosszú látens idő elteltével lép fel. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az (I) általános képletű 5-hidroximetil-tiazol-származékok - ahol R jelentése 2—4 szénatomos alku-csoport, és R' jelentése hidrogénatom -savaddíciós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet - ahol R és R' jelentése a fenti - savval reagáltatunk. 3
